2,5-二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂制造技术

本文提供的是用于调控CCR3活性的2,5-二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂的制作方法【专利摘要】本文提供的是用于调控CCR3活性的,5-二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。【专利说明】, 5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂本申请是申请日为010年04月1日、申请号为0108007739.1、名称为“，5-二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗剂”的专利技术申请的分案。相关申请的交叉参考本申请要求009年4月日提交的美国临时申请N0.61/171，775的优先权，在此引入该相关申请的全部公开内容作为参考。领域本文提供的是用于调控CCR3活性的，5- 二取代的芳基磺酰胺及其药物组合物。本文还提供的是它们用于治疗、预防或缓解CCR3-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。背景CC趋化因子受体3(CCR3)是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，其与各种C_C趋化因子结合，包括嗜酸性粒细胞趋化因子(CCLll)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL6)、MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一种在过敏性炎性细胞上表达的主要趋化因子受体，包括嗜红细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和II型T辅助CD4+细胞(Combadiere 等人，J.B1l.Chem.1995, 70,16491-16494 ；Post 等人，J.1mmunol.1995,155,599-5305)。嗜红细胞嗜红细胞牵连到多种过敏性疾病的发病机制，如支气管哮喘(Durham 和 Kay, Clin.AlIergy1985,15,411-418 ；Kroegel 等人，J.Allergy Clin.Tmmunol.1994,93,75-734)、过敏性鼻炎(Durham, Clin.Exp.Allergyl998, 8Suppl.,11-16)、 过敏性皮炎(Leung, J.Allergy Clin.Tmmunol.1999,104, S99-108)和嗜酸细胞性胃肠炎(Bischoff等人,Am.J.Gastr0.1999,94,351-359)。已经证明，活化的嗜红细胞释放主要碱性蛋白(MBP)，其阻断神经上的抑制性M胆碱受体(MRs)，增加乙酰基胆碱释放，加强迷走神经介导的支气管狭窄(Evans等人，J.Clin.1nvest.1997，100，54-6)。许多报告表明，CCR3在过敏性病症起着重要作用，例如，有报道说，在过敏性和非过敏性哮喘患者中，CCR3和其配体、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人，J.1mmunol.1999,99,631-639)。也已经证明，在实验性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失损害嗜红细胞聚集(Humbles 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA00,99,1479-1484 ；Ma 等人，J.Clin.1nvest.00,109,61-68 ；Pope 等人，J.1mmunol.005,175,5341-5350 ；Fulkerson 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA006,103，16418-1643)。此外，有研究表明，CCR3 拮抗剂，如抗CCR3单克隆抗体，阻断CCR3配体结合到CCR3转染体或嗜红细胞，从而阻断C-C趋化因子诱导的嗜红细胞的趋化作用，如嗜酸性粒细胞趋化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人，J.Clin.1nvest.1997，99，178-184 ；Grimaldi 等人，J.Leukocyte B1l.1999，65，846-853 ；Justice 等人，Am.J.Phys1l.003,84, L168-L178)。因此，CCR3 拮抗剂潜在地用于治疗炎性疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘。此外，CCR3拮抗剂也潜在地用于阻断一些微生物造成的CCR3表达细胞感染，如HIV，因为CCR3已知是一些微生物的进入共受体。
技术实现思路
本文提供的是一种式I的，5- 二取代的芳基磺酰胺: 【权利要求】1.式I的化合物:或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或两种以上的非对映异构体的混合物、互变异构体或两种或两种以上的互变异构体的混合物；或其药学上可接受的盐或前药； 其中: R1和R各自独立地是(a)卤素、氰基、硝基、羟基或胍；(WCh烷基、C1^6烷氧基或CV6烧硫基，其中该烷基、烷氧基和烧硫基各自独立且任选地被1、或3个卤素所取代；(c)C_6烯基、C_6炔基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或杂环基；或(d) -C(O)Rla' -C(O) ORla, -C(O)NRlbRlc, -C(NRla) NRlbRlc, - OC (O) Rla, _0C(0)0Rla、- OC (O) NRlbRlc, - OC ( = NRla) NRlbRlc' -OS (O) Rla, - OS (O)Rla, - OS (O) NRlbRlc, -OS(O)NRlbR' - NRlbRlc, - NRlaC (O) Rld、- NRlaC (O)0Rld、- NRlaC (O) NRlbRlc, - NRlaC ( = NRld) NRlbRlc, - NRlaS (O) Rld、- NRlaS (O) Rld、- NRlaS (0)NRlbRlc, -NRlaS(O)NRlbR' -S(O) Rla, -S(O)Rla, - S (0) NRlbRlc 或-S(O)NRlbRlc; R3是(a)氧、1?素、氛基、硝基或羟基；(b) Cu烷基、Cu烷氧基或Cu烧硫基，其中该烧基、烷氧基和烧硫基各自独立且任选地被1、或3个卤素所取代；(c)C_6烯基、C_6炔基或四唑基；或(d) -C(O)Rla' -C(0)0Rla、-C(O) NRlbRlc, -C(NRla) NRlbRlc, _0C(0)Rla、-OC(O)0Rla、- OC (O) NRlbRlc, -0C( = NRla) NRlbRlc, - OS (O) Rla, - OS (O)Rla, - OS (O) NRlbRlc、-OS (O) NRlbRle、- NRlbRlc, - NRlaC (O) Rld、- NRlaC (0) 0Rld、- NRlaC (0) NRlbRlc, - NRlaC ( = NRld)NRlbRlc, - NRlaS (0) Rld、-NRlaS (O)Rld, - NRlaS (0) Rld、- NRlaS (0) Rld、-S (0) Rla、-S(O)Rla,-S (0) NRlbRlc 或-S(O) NRlbRlc ；R5是(a) 1?素、氛基、硝基、羟基、氧代或狐；(tOCn烷基、Cp6烷氧基或Cp6烧硫基，其中该烷基、烷氧基和烧硫基各自独立且任选地被1、或3个卤素所取代；(c)C_6稀基、C_6炔基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或杂环基；或(d) -C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(O)NRlbRlc, -C(NRla) NRlbRlc, - O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或两种以上的非对映异构体的混合物、互变异构体或两种或两种以上的互变异构体的混合物；或其药学上可接受的盐或前药；其中：R1和R2各自独立地是(a)卤素、氰基、硝基、羟基或胍；(b)C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基，其中该烷基、烷氧基和烷硫基各自独立且任选地被1、2或3个卤素所取代；(c)C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或杂环基；或(d)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R3是(a)氢、卤素、氰基、硝基或羟基；(b)C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基，其中该烷基、烷氧基和烷硫基各自独立且任选地被1、2或3个卤素所取代；(c)C2‑6烯基、C2‑6炔基或四唑基；或(d)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、‑S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R4是或R5是(a)卤素、氰基、硝基、羟基、氧代或胍；(b)C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基，其中该烷基、烷氧基和烷硫基各自独立且任选地被1、2或3个卤素所取代；(c)C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基或杂环基；或(d)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；X是O或S；Y是–O–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–N(R1a)–、–C(R1a)(R1d)–或–C(R1a)(NR1bR1c)–；m是0～3的整数；n是1～3的整数；p是0～4的整数；r是1～6的整数；且每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地是(a)氢、苯基或苄基；(b)C3‑7环烷基、杂芳基或杂环基，每一个任选地被取代；或(c)C1‑6烷基，任选地被1、2或3个取代基所取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、C6‑14芳基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、C3‑7环烷基氨基甲酰基和C3‑7杂环基氨基甲酰基；或每对R1b和R1c与它们连接的氮原子一起独立地形成杂芳基或杂环基；条件是当X是O；Y是–N(R1a)–；m和n是1；R1和R2各自独立地是氯、硝基、甲基或异丙基；R3是硝基；和p是0时；R1a不是氢。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：泰·纬·利，玛丽·尚塔尔·SY·特兰，埃里克·迪安·巴乌姆，
申请(专利权)人：埃克希金医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US