3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂制造技术

本文提供可用于调节COPD调节性激酶活性的3,5-二氨基吡唑(例如式IA的化合物)及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-二氨基吡唑激酶抑制剂的制作方法【专利摘要】本文提供可用于调节COPD调节性激酶活性的,5-二氨基吡唑(例如式IA的化合物)及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。【专利说明】, 5-二氨基[!比睡激酶抑制剂 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年月16日提交的美国临时专利申请顺序号61/612,007的优 先权的权益，所述申请的公开内容通过引用W其整体结合到本文中。 专利
本文提供可用于调节COPD调节性激酶（regulated-in-COPD kinase, RC激酶）活 性的, 5-二氨基化哇及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善RC激酶介导 的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。 专利技术背景[000引 COPD调节性激酶（RC激酶）与MAPKKK密切相关，MAPKKK分别通过激活沈K和 MEK1/2而直接调节应激激活的蛋白质激酶（SAPK)和胞外信号调节的蛋白质激酶巧RK)的 途径。参见美国专利号7,829, 685,其公开内容通过引用W其整体结合到本文中。RC激酶 是MAP激酶信号转导级联中的上游激活物，能够使MAP激酶（例如MKK4和MKK6)磯酸化。 MKK4的激活导致JNK型MAP激酶的磯酸化，引起C-化n的磯酸化，继而引起AP-I转录因子 复合物的激活。因此，白介素-8产生增加，导致炎性细胞（例如嗜中性粒细胞）的募集。 MKK6的激活导致p8型MAP激酶的磯酸化，该在免疫应答和炎性细胞因子表达的关键调节 因子的激活中是重要的。细胞应激的发生、转录因子的激活和白介素-8的过量产生是许多 炎性疾病特有的。因此，RC激酶活性的调节对炎性疾病患者可能是有益的。 RC激酶显示在肺和气管中高表达。一些人RC激酶的表达的序列标签也在肺上皮 细胞和原发性肺囊性纤维化上皮细胞中表达。慢性阻塞性肺病（COPD)患者的微阵列分析 表明，RC激酶在COro患者的肺中增量调节。在细胞水平上，已表明RC激酶的表达在响应高 渗或氧化应激时增量调节。例如，在暴露于氯化钟或过氧化氨后，细胞中RC激酶的表达显 著增加。氯化钟使细胞遭受高渗应激。过氧化氨使细胞遭受氧化应激，该损害了 B细胞刺 激特异性T细胞的能力。细胞在响应高渗和氧化应激时RC激酶的该种增量调节表明，COPD 患者肺中RC激酶的较高表达可能是由烟草烟雾中的刺激物引起的细胞应激或由对该些刺 激物的炎性反应引起的应激的结果。 因此，RC激酶抑制剂可能可用于治疗炎性疾病，包括C0PD。[000引专利技术概述 本文提供式下IA的, 5-二氨基化哇或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、 非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：【权利要求】1.式ΙΑ化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位 素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药： 其中：R1为氢、(V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基或杂环基； R2为C_1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基； R为氢、(^_6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基、杂环基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc; R4 为氰基、氨基羰基、-C(0)N = CR4aR4b 或-C(0)NR4aR4b ;其中： R4a为k烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C _1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基；和 R4b独立地为氢、（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基、杂环 基、-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbR le、-C(NRla)NRlbRle、-S(0)R la、-S(0)2Rla、-S(0) NRlbR le 或-S (0) 2NRlbRlc ; R5 为-N(R5e)CR5aR5c;R5d ;其中： R5a为C_1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基； 和R5d各自独立为氢、齒素、Ci_6烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C_ i(|环烷基、C6_i4芳基、杂 芳基或杂环基；和 俨为氢、(V6烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、c_1(l环烷基、c6_14芳基、杂芳基、杂环基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc;;和 Rla、Rlb、R1。和Rld各自独立地为氢、烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C_ 1(l环烷基、C6_14芳 基、杂芳基或杂环基；或Rla和Rlc；与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R lb和Rlc; 与它们所连接的N原子一起形成杂环基； 其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基 Q取代，其中每个Q独立选自（a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(WCh烷基、C2_6烯 基、C 2_6炔基、C_1(l环烷基、C6_ 14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-Cm烷 基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、或4个取代基Q a取代； 和（c) - B (Ra) 0Rd、- B (0Ra) 0Rd、- C (0) Ra、- C (0) 0Ra、- C (0) NRbRc、- C (NRa) NRbRc、- 0Ra、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NR bRc、-0C( = NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-0S(0) 2Ra、-0S(0) NRbRc、- OS (0) 2NRbRc、- NRbRc、- NRaC (0) Rd、- NRaC (0) 0Rd、- NRaC (0) NRbRc、- NRaC ( = NRd) NRbRc、- NRaS (0) Rd、- NRaS (0) 2Rd、- NRaS (0) NRbRc、- NRaS (0) 2NRbRc、- P (0) RaRd、- P (0) (0Ra) Rd、- P (0) (0Ra) (0Rd)、- SRa、- S (0) Ra、- S (0) 2Ra、- S (0) NRbRc 和-S (0) 2NRbRc，其中 Ra、Rb、 r和Rd各自独立地为⑴氢；（?)(ν 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C _1(l环烷基、C6_14芳基、C7_ 15 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-Cm烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案 中可选地被1、2、或4个取代基Qa取代；或（iii) Rb和f与它们所连接的N原子一起形成 被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、或4个取代基Q a取代的杂环基； 其中每个Qa独立选自（a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IA化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：其中：R1为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；R2为C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：R4a为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；和R4b独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：R5a为C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；和R5e为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基‑C1‑6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基‑C1‑6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、C6‑14芳基、C7‑15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基‑C1‑6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·迪安·拉乌姆，加勒特·托马斯·波特，泰·纬·利，
申请(专利权)人：埃克希金医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US