作为LRRK2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物制造技术

作为LRRK2调节剂的吡唑化合物，制备所述化合物的方法，和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】作为LRRK2调节剂的吡唑化合物，制备所述化合物的方法，和使用所述化合物用于治疗与LRRK2受体相关的疾病如帕金森病的方法。【专利说明】作为LRRK2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
本专利技术涉及调节LRRK2的功能并且可用于治疗LRRK2介导的疾病和病症如帕金森 病的化合物。
技术介绍
神经变性疾病如帕金森病、雷维小体（Lewy body)痴呆和亨廷顿病影响数百万个 体。帕金森病是一种慢性、进展性运动系统障碍，大约每1000个人中有一个遭受该病的痛 苦，其中遗传性帕金森病占所有患者的5-10%。帕金森病由中脑多巴胺神经元的进展性损 失引起，使得患者具有受损的指挥和控制他们的行动的能力。原发性帕金森病症状是发抖、 僵硬、运动迟钝和受损的平衡力。许多帕金森病患者还经历其他症状如情绪变化、记忆丧 失、说话问题和睡眠障碍。 编码富亮氨酸重复激酶2蛋白（LRRK2)的基因已被鉴别出与遗传性帕金森病 相关（Paisan-Ruiz 等，Neuron，Vol. 44 (4)，2004，pp 595-600 ;Zimprich 等，Neuron， V〇1.44(4)，2004,601-607)。体外研究表明，相比于野生型，帕金森病相关的突变导致增 高的LRRK2激酶活性以及降低的GTP水解速率（Guo等，Experimental Cell Research, Vol. 313(16)，2007, pp. 3658-3670)。抗-LRRK2抗体已被用来标记与帕金森病相关的脑 干雷维小体和与Lewis体痴呆相关的皮质抗体，表明LRRK2可以在雷维小体形成和与这 些疾病相关的发病机制中起重要作用（Zhou等，Molecular Degeneration, 2006,1:17 doi :10. 1186/1750-1326-1-17)。LRRK2还已被鉴别为潜在地与升高的对克罗恩氏病的 易感性和对麻风病的易感性相关的基因（Zhang等，New England J. Med Voh 361 (2009) ρρ·2609-2618。 LRRK2也与以下相关：轻度认知受损向阿尔茨海默病转变（W02007/149789); L-多巴诱发的运动障碍（Hurley 等，Eur. J. Neurosci.，Vol. 26,2007，pp. 171-177 ;与神 经元前体分化相关的CNS障碍（Milosevic等，Neurodegen.，Vol. 4, 2009, P. 25);癌症如 肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌和肺癌以及急性髓性白血病（W02011/038572);乳突状肾癌 和甲状腺癌（Looyenga 等，www. pnas. org/cgi/doi/10. 1073/pnas. 1012500108);多发性 骨髓瘤（Chapman 等，Nature Vol. 471，2011，ρρ· 467-472);肌萎缩侧索硬化（Shtilbans 等，Amyotrophic Lateral Sclerosis" Early Online 2011，pp. 1-7);类风湿性关节 炎（Nakamura 等，DNA Res. Vol. 13(4) ,2006，ρρ· 169-183);以及脊椎强直（ankylosing spondylytis)(Danoy 等，PLoS Genetics，Vol. 6(12)，2010, el001195, ρρ·1-5)。 因此，有效调节LRRK2活性的化合物和组合物可以提供对于以下疾病的治疗：神 经变性疾病如帕金森病和雷维小体痴呆，CNS障碍如阿尔茨海默病和L-多巴诱发的运动障 碍，癌症如肾癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳突癌和肺癌、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤，以 及炎性疾病如麻风病、克劳恩氏病、肌萎缩侧索硬化、类风湿性关节炎和脊椎强直。特别地， 需要具有LRRK2亲和力的化合物，该化合物相对于其他激酶如JAK2对于LRRK2是选择性 的，其可以提供用于治疗神经变性疾病如ro的有效药物。
技术实现思路
本专利技术提供化合物，所述化合物选自： Ν2-(Γ，5_二甲基-Γ H-l，4，-联吡唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； Ν2-(Γ，3_二甲基-Γ H-l，4，-联吡唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧 啶-2,4-二胺； 4-(环丙基氨基）-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吡唑-4-基）氨 基）嘧啶-5-甲腈； 4-(环丙基氨基）-2-((3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吡唑-4-基）氨 基）嘧啶-5-甲腈； 2-((1-(1-氰基丙基）-5-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基）-4-(环丙基氨基）嘧 陡-5-甲腈； N2-(1-(1-氟-2-甲基丙-2-基）-3-甲基-IH-吡唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟 甲基）嘧啶-2,4-二胺； 2-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吡唑-4-基）氨基）-4-(乙基氨基） 嘧啶-5-甲腈； 5-溴-N2-(1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺； 2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨 基）-IH-吡唑-1-基）丙-1-醇； 1-((5-氯-4-((4-(甲基氨基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）-1Η-吡 唑-1-基）甲基）环丙醇； N2-(3-氯-1-(2-(4-乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基）丙-2-基）-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二胺； N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2,4-三唑-3-基）丙-2-基）-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2,4-三唑-3-基）丙-2-基）-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二胺； N2-(3-氯-1-(2-(1-乙基-1H-1，2,4-三唑-3-基）丙-2-基）-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二胺； M-甲基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(1-(2-(1,4-二甲基-IH-咪唑-2-基）丙-2-基）-3_ 甲基-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； N2-(1-(2-(1,4-二甲基-IH-咪唑-2-基）丙-2-基）-3_ 甲基-IH-吡 唑-4-基）-M-甲基-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基 _ 唑-2-基）丙-2-基）-IH-吡 唑-4-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-乙基-N2-(3-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基）-IH-吡唑-4-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2,4-二胺； M-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物选自：N2‑(1′，5‑二甲基‑1′H‑1，4′‑联吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(1′，3‑二甲基‑1′H‑1，4′‑联吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；4‑(环丙基氨基)‑2‑((5‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲腈；4‑(环丙基氨基)‑2‑((3‑甲基‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲腈；2‑((1‑(1‑氰基丙基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)氨基)‑4‑(环丙基氨基)嘧啶‑5‑甲腈；N2‑(1‑(1‑氟‑2‑甲基丙‑2‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；2‑((5‑氯‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)氨基)‑4‑(乙基氨基)嘧啶‑5‑甲腈；5‑溴‑N2‑(1，5‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基嘧啶‑2，4‑二胺；2‑甲基‑2‑(3‑甲基‑4‑((4‑(甲基氨基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑1H‑吡唑‑1‑基)丙‑1‑醇；1‑((5‑氯‑4‑((4‑(甲基氨基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑1H‑吡唑‑1‑基)甲基)环丙醇；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(4‑乙基‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(1‑乙基‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(1‑乙基‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(1‑乙基‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑甲基‑N2‑(3‑甲基‑1‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(1‑(2‑(1，4‑二甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(1‑(2‑(1，4‑二甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑甲基‑N2‑(3‑甲基‑1‑(2‑(5‑甲基唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑乙基‑N2‑(3‑甲基‑1‑(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑乙基‑N2‑(1‑((2‑甲氧基乙基)磺酰基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(1‑((2‑甲氧基乙基)磺酰基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(1‑((2‑甲氧基乙基)磺酰基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑甲基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(5‑氯‑1‑(2‑(4‑甲基‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑乙基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑甲基‑N2‑(5‑甲基‑1‑(2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)丙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑甲基‑N2‑(5‑甲基‑1‑(2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)丙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑甲基‑N2‑(3‑甲基‑1‑(2‑(嘧啶‑2‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(5‑甲基‑1，3，4‑二唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N4‑乙基‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑乙基‑N2‑(3‑甲基‑1‑(2‑(5‑甲基‑1，3，4‑二唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑乙基‑N2‑(1‑(2‑(5‑乙基‑1，3，4‑二唑‑2‑基)丙‑2‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N4‑乙基‑N2‑(1‑(2‑(1‑异丙基‑1H‑1，2，4‑三唑‑3‑基)丙‑2‑基)‑3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2，4‑二胺；N2‑(3‑氯‑1‑(2‑(4‑甲基‑4...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯·贝克格伦，丹尼尔·乔恩·伯狄克，马克·钱伯斯，布赖恩·K·尚，陈慧芬，安东尼·埃斯特拉德，扎卡里·凯文·斯威尼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH