6-吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及6-吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁人类健康，在现有疾病中，恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管系统疾病。寻找高效、低毒、副作用少的抗肿瘤药物是当前药物研发的重点领域，近年来研究发现肿瘤的发生与蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinase，PTK)的异常活化紧密相关。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前已知最大的蛋白超家族，是一类催化ATP上γ位磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，在维持细胞的生长、分化中起重要作用。蛋白酪氨酸激酶包括受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两大类。从第一个蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)上市以来，已有几十个作用于酪氨酸蛋白激酶的药物相继上市，并逐渐成为治疗肿瘤的一线药物。这些药物作用的方式多样，主要包括：封闭配体、阻断受体和抑制激酶活化等方式。封闭配体是通过抗体或融合蛋白与配体进行结合，配体与受体结合位点被封闭，阻碍配体与受体的结合。阻断受体是通过能够与受体特异性结合的抗体，阻断受体与配体的结合。封闭配体和阻断受体的药物属于生物技术药物，已上市的药物有10多种。抑制激酶活化是通过小分子化合物与激酶结合，抑制ATP与激酶结合而产生的激酶活化。因此，本领域迫切需要开发出结构新颖，活性强的新型酪氨酸激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供6-吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的有益效果是：通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，式中：X为O或者NH；R1可以选自下列结构单元：其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；R2选自下列的结构单元之一：所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-4胺、N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。通式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与甲酰胺环合，生成6-溴-4(3H)-喹唑啉酮，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。通式(Ⅱ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料2－氨基烟酸与溴素反应生成5-溴-2-氨基烟酸酸，再与甲酰胺环合，生成4-羟基-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。通式(Ⅲ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与双氰胺环合，得含有胍基类的化合物，脱脒基得到2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉，直接采用了卡特缩合剂与相应的苄醇或苄胺缩合，再与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标化合物。一种药物组合物，包括下列活性成分中的至少一种：a)化合物、b)该化合物在药学上可接受的盐、c)该化合物的水合物、d)该化合物的溶剂合物、e)该化合物的多晶型物、f)该化合物的互变异构体、g)该化合物的前药；其中，所述的化合物为通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物。还包括药物辅料。所述的活性成分在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。所述的活性成分在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物中的应用。所述的活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的有益效果是：本专利技术所合成的系列化合物具有较高的酪氨酸激酶抑制活性；对人乳腺癌细胞以及肺腺癌细胞等具有较强的抑制活性。具体实施方式通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，式中：X为O或者NH；R1可以选自下列结构单元：其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；R2选自下列的结构单元之一：优选的，所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-(3-甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，式中：X为O或者NH；R1可以选自下列结构单元：其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；R2选自下列的结构单元之一：

【技术特征摘要】
2016.03.18 CN 20161015612331.通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，式中：X为O或者NH；R1可以选自下列结构单元：其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；R2选自下列的结构单元之一：2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d...

【专利技术属性】
技术研发人员：万山河，王广发，伍小云，田元新，叶玲，李中皇，张婷婷，朱正光，金宏，张嘉杰，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44