利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法技术

一种治疗哺乳动物非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，该方法包括向患者施用药学可接受量的式(1)噻吩并三唑并二氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法
本专利技术描述了一种利用噻吩并三唑并二氮杂化合物治疗小细胞肺癌的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，其可以以固体分散体的形式提供。
技术介绍
晚期小细胞肺癌(“SCLC”)的标准化疗在过去二十年中没有实质上的变化。鉴定新型SCLC疗法时的挑战在于肿瘤抑制基因(TP53、PTEN、RBI)中失活突变的普遍性，并且仅在致癌基因(例如PIK3CA或MYC家族成员)中罕见的获得失效突变。溴结构域蛋白和外部(BET)-溴结构域(BRD)蛋白的抑制剂可以通过抑制BRD与组蛋白蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，防止转录协同剂装配在靶基因启动子上，从而调节致癌基因(如MYC家族)的转录。下文所述的式(1)化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和额外末端)蛋白，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis,G.V.在文献“Bromodomaincoactivatorsincancer,obesity,type2diabetes,andinflammation,”DiscovMed2010；10:489-499中报道了如下内容：BET蛋白作为增殖和分化的主要表观遗传调节子出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关，该文献的全部内容以引用方式并入本文。因此，式(1)化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。
技术实现思路
在一些实施方案中，本说明书提供了利用本文所述的组合物治疗小细胞肺癌的方法。在一些实施方案中，本说明书提供了利用本文所述的组合物治疗非小细胞肺癌的方法。在一些实施方案中，本说明书提供了治疗哺乳动物中非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，该方法包括：向需要的患者施用药学可接受量的组合物，该组合物包含根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物。在一些实施方案中，本说明书提供了治疗哺乳动物中非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，该方法包括：向需要的患者施用药学可接受量的组合物，该组合物包含根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物的固体分散体。在一些实施方案中，本说明书提供了用于治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的式(1)化合物，特别是式(1A)化合物。在一些实施方案中，本说明书提供了根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物的固体分散体，其用于治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌。在一些实施方案中，本说明书提供了利用式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物、或其可药用的盐或水合物或溶剂合物治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，其中：R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；-NR5-(CH2)m-R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或-NR7-CO-(CH2)n-R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；以及R4为-(CH2)a-CO-NH-R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或-(CH2)b-COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基。在一些实施方案中，式(I)选自式(IA)、其可药用的盐或溶剂化物：其中，X为卤素，R1为C1-C4烷基，R2为C1-C4烷基，a为1至4的整数，R3为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、任选地具有如式(1)中R9所限定的取代基的苯基、或任选地具有如式(1)中R9所限定的取代基的杂芳基。在一个这样的实施方案中，将噻吩并三唑并二氮杂化合物配制成含有无定形噻吩并三唑并二氮杂化合物和可药用的聚合物的固体分散体。在一个实施方案中，式(1)选自由以下化合物构成的组：(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并-[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3'-氰基联苯-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；(iii)(S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(S)-{2,3,9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f-][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。在一个实施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物。在一个实施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺。在一些实施方案中，本说明书提供了使用式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物与一种或多种化疗药物联合治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，所述化疗药物选自由m-TOR抑制剂和ALK抑制剂构成的组。在一些实施方案中，本说明书提供了使用式(1A)的噻吩并三唑并二氮杂化合物与一种或多种化疗药物联合治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，所述化疗药物选自由m-TOR抑制剂和ALK抑制剂构成的组。在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者使用mTOR抑制剂。在一个此类的实施方案中，mTOR抑制剂选自由雷帕霉素、替西罗莫司、地磷莫司和依维莫司所构成的组。在一个此类的实施方案中，mTOR抑制剂是依维莫司。噻吩并三唑并二氮杂化合物和mTOR抑制剂可以同时或按顺序施用。在一些实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂化合物和mTOR抑制剂的如此组合产生协同效应。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用ALK抑制剂。在一个此类的实施方案中，ALK抑制剂选自由色瑞替尼和克唑替尼所构成的组。在一个此类的实施方案中，ALK抑制剂是克唑替尼。噻吩并三唑并二氮杂化合物和ALK抑制剂可以同时或按顺序施用。在一些实施方案中，噻吩并三氮卓二氮化合物和ALK抑制剂的如此组合产生协同效应。在一个实施方案中，非小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，包括以下步骤：向需要的患者施用药学可接受的量的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/012,042;2014.06.13 US 62/012,051;1.一种治疗哺乳动物非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法，包括以下步骤：向需要的患者施用药学可接受的量的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物，或其可药用的盐、或其水合物或溶剂化物：其中R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；─NR5─(CH2)m—R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或–NR7─CO─(CH2)n—R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为─(CH2)a─CO─NH—R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或─(CH2)b—COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗哺乳动物非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法。3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括施用选自由m-TOR抑制剂和ALK抑制剂所构成的组中的药物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(1)的噻吩并三唑并二氮化合物和所述药物共同施用。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(1)的噻吩并三唑并二氮化合物和所述药物按顺序施用。6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述药物是m-TOR抑制剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述mTOR抑制剂选自由雷帕霉素、替西罗莫司、地磷莫司和依维莫司构成的组。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。9.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述药物是ALK抑制剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述ALK抑制剂是克唑替尼。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述式(1)的噻吩并三唑并二氮化合物选自：(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并-[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3'-氰基联苯-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；(iii)(S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(S)-{2,3,9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f-][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述由式(1)表示的噻吩并三...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里亚·欧仁妮·里韦罗，埃里克·雷蒙德，弗朗切斯科·贝尔托尼，
申请(专利权)人：翁科埃斯克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH