包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的药物制剂制造技术

一种治疗淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、BCR‑ABL阳性急性淋巴细胞性白血病或CD34阳性急性骨髓性白血病的方法，包括向患者施用药学可接受的量的组合物的步骤，该组合物包含由下式(1)表示的作为固体分散体的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物、其可药用的盐、或其水合物；以及可药用的聚合物：其中X为卤素，R1为C1-C4烷基；R2为C1-C4烷基、a为1至4的整数；R3为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、任选地具有取代基的苯基、或任选地具有取代基的杂芳基。在一个实施方案中，所述可药用的聚合物为HPMCAS。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关专利申请的交叉引用本专利申请要求2013年8月1日提交的美国临时申请No.61/861,291、以及2013年8月7日提交的美国临时申请No.61/863,118的优先权，所有这些申请的全文均以引用的方式并入本文。序列表计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表的全文通过引用的方式并入本文，该序列表与本文同时提交并且标识如下：于2014年7月22日创建的名为“filename.txt”的xxx字节的ASCII(Text)文件。
在一些方面，本专利技术涉及药物组合物以及利用这些药物组合物治疗白血病的方法。更具体而言，本专利技术涉及含有噻吩并三唑并二氮杂卓(thienotriazolodiazepine)化合物的分散体的组合物以及治疗BCR-ABL阳性急性淋巴细胞性白血病和/或CD34阳性急性骨髓性白血病的方法，所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物具有改善的溶解度和生物利用度。
技术介绍
下文所述的式(1)的化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和额外末端)蛋白质，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127 A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis,G.V.在文献“Bromodomain coactivators in cancer,obesity,type 2diabetes,and inflammation,”Discov Med 2010；10:489-499(该文献的全部内容以引用方式并入本文)中报道了如下内容：BET蛋白质作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子而出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关。因此，式(II)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。下文所述的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物表现出与广泛施用和制备盖伦组合物有关的非常特有的困难，尤其包括药物生物利用度以及患者间和患者内的剂量应答的差异性的特定问题，由此迫切需要针对噻吩并三唑并二氮杂卓的几乎不溶于水的性质而开发非常规的剂型。之前，如美国专利申请公开No.20090012064 A1中所报告(该文献的全部内容以引用方式并入本文)，已经发现式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物可以使用载体丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的共聚物(Eudragit RS，由Rohm公司生产)来配制，从而提供在下部肠道优先释放药物组分以用于治疗炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)的口服制剂。通过多种实验(包含动物测试)，发现就炎性肠病而言，与式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由胃肠道被吸收至循环中相比，式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物在病变部位的释放及其对炎性病变的直接作用更为重要。但是，对于许多其他的病症而言，则要求将式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由胃肠道高度吸收至循环中。因此，需要可以使式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由胃肠道高度吸收至循环中的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物的制剂。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗急性淋巴细胞性白血病的方法，包括向患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物、或其可药用的盐、或其水合物或溶剂化物，所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由下式(1)表示：其中R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；--NR5--(CH2)m--R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或--NR7--CO--(CH2)n--R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为--(CH2)a--CO--NH--R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或--(CH2)b--COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基；其中所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物形成含有无定形噻吩并三唑并二氮杂卓化合物以及可药用的聚合物的固体分散体，其中所述固体分散体展现出基本不存在与结晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线的X射线粉末衍射图案。在一个这样的实施方案中，所述可药用的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，其中噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的重量比为1:3至1:1。在一个实施方案中，所述由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物独立地选自由以下化合物构成的组：(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并-[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3'-氰基联苯-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗急性淋巴细胞性白血病的方法，包括向患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物、或其可药用的盐、或其水合物或溶剂化物，所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由下式(1)表示：其中R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；‑‑NR5‑‑(CH2)m‑‑R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或‑‑NR7‑‑CO‑‑(CH2)n‑‑R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为‑‑(CH2)a‑‑CO‑‑NH‑‑R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或‑‑(CH2)b‑‑COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基；其中所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物形成含有无定形噻吩并三唑并二氮杂卓化合物和可药用的聚合物的固体分散体，其中所述固体分散体展现出基本上不存在与结晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线的X射线粉末衍射图案。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.01 US 61/861,291;2013.08.07 US 61/863,1181.一种治疗急性淋巴细胞性白血病的方法，包括向患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物、或其可药用的盐、或其水合物或溶剂化物，所述噻吩并三唑并二氮杂卓化合物由下式(1)表示：其中R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；--NR5--(CH2)m--R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或--NR7--CO--(CH2)n--R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为--(CH2)a--CO--NH--R9，其中a...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔韦·东布雷，
申请(专利权)人：翁科埃斯克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH