３－取代的－１，４－二氮杂＊－２－酮黑皮质素－５受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了具有化学式（Ｉ）的化合物，这些化合物对于调整黑皮质素－５受体（ＭＣ５Ｒ）的生物活性是有用的。本发明专利技术的化合物可用于治疗疾病和／或病况，其中ＭＣ５Ｒ的下调是有益的。此类疾病和／或病况包括但不局限于：痤疮、皮脂溢、脂溢性皮炎、癌症、以及炎性疾病。化学式（Ｉ）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及黑皮质素-5受体拮抗剂的领域。具体而言，本专利技术涉及1，4_ 二氮杂 罩-2-酮类以及它们的衍生物的一种家族，它们是黑皮质素_5受体的拮抗剂。本专利技术还涉 及包含这些化合物的药物组合物。
技术介绍
黑皮质素-5受体(MC5R)是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它属于黑皮质素受体家 族。到目前为止，已经分离并克隆了 5种黑皮质素受体MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、以及MC5R。 这些黑皮质素受体参与了多种生理功能，在生理过程中通过改变(即，一种统计学显著的 增加或减少)或调整(例如，上调或下调)黑皮质素受体信号传导的活性而提供了用于治 疗介入的多个机会。已经发表这些黑皮质素受体、以及它们作为用于治疗的靶标的潜在性的综述 (Wikberg 2001 ；Bohm 2006)。这些黑皮质素受体家族成员是通过自然的肽激动剂(如ACTH 以及衍生自阿黑皮质素原(POMC)的黑色素细胞刺激性激素(α-、β-、Y-MSH))进行调节 的，并且通过肽拮抗剂例如刺鼠信号蛋白(ASP)以及刺鼠相关肽(AGRP)进行调节的。MClR 被广泛表达，并且与黑色素细胞中的色素沉着以及与免疫系统中所涉及的许多细胞内的炎 性反应相关联。MC2R不同与其他黑皮质素受体，因为它仅结合ACTH而不结合MSH配体。它 在肾上腺(adenal gland)中高度表达，并且控制了皮质类固醇的合成。MC3R发现于脑部、 但也在身体的其他地方发现，并且似乎在能量稳态、并且可能在性功能障碍的调节中发挥 作用。MC4R几乎只发现于脑部，还有一些报道它存在于其他地方。它一直与进食控制有力 地相关联的，并且还涉及性欲。MC5R广泛地表达于周围组织中，特别是在外分泌腺中，其中 一些受体还表达于脑部。考虑到与这些黑皮质素受体相关联的活性的宽度，令人希望的是 当寻找靶向这些受体之一时要选择性地进行，以便避免与这种家族中的另一个受体的拮抗 作用或激动作用相关联的副作用。MC5R已经从多个物种中得到克隆并且表达，包括人类1993年(尽管在这篇文章中 被称为 MC2) (Chhajlani 1993)、大鼠 1994 年(Griffon 1994)、小鼠 1994 年(Gantz 1994 ； Labbe 1994)和 1995 年(Fathil 995)、犬(Houseknecht 2003)、恒河猴(Huang 2000)、绵 羊(Barrett 1994)、斑马鱼(Ringholm 2002)、金鱼(Cerdci-Reverter 2003)、白斑角鲨 (Klovins 2004)、虹鳟(Haitina 2004)、和鸡(Ling 2004)，而 MC5R 基因还在猪中被鉴定 出(Kim 2000)。已经发表了覆盖人类(Wikberg 2002)、小鼠(Yamada 1997)、恒河猴(Fong 2003)、以及狗(Houseknecht 2003)中的MC5R序列的专利。通过多项研究显示MC5R已经牵涉到调节皮脂分泌，如在2006年所概括(Zhang 2006)。缺乏MC5R的小鼠具有减少的皮脂产生，正如通过使水从它们皮毛上脱落的能力的 显著降低、以及从它们毛发中分离的一种降低量的皮脂所证明。显著地，这些小鼠在其他 方面总体上是健康的，没有可容易见到的异常(外观、行为、生长、肌肉量、脂肪量、繁殖、 基础性以及应激诱导性皮质酮、葡萄糖以及胰岛素水平MChen 1997)。另外的研究已经鉴定出信息素的减少，这引起了小鼠之间攻击性行为方面的变化(Caldwell 2002 ；Morgan 2004a ；Morgan 2004b ；Morgan 2006)。已敲除MC5R的POMC-衍生的肽天然配体的小鼠显示 出一种相似的表现型(YaSWenl999)。注射α-MSH的大鼠具有30%-37%的皮脂产生增加 率，而去除神经中间叶(MSH的来源)造成皮脂分泌下降35%，当给予Ci-MSH时这种降低会 修复(Thodyl973)。在大鼠中观察到了在α-MSH与睾酮之间的一种协同效应，其中睾酮增 加了皮脂腺和细胞体积(据推测是经由增加的增殖)、α -MSH增加了真皮脂肪形成、并且该 组合增加了皮脂分泌(Thody 1975a ；Thody 1975b)。细胞水平的人类皮脂细胞已经显示表达MC5R，经由在显微解剖皮脂腺中检出 MC5R的转录物(Thiboutot 2000)、通过免疫染色在人面部的皮脂腺中检出MC5R(Hatta 2001)、在人类皮脂腺、培养的人类皮脂细胞和大鼠包皮的细胞中检出MC5R mRNA和 MC5R(Thiboutot 2000)、并且在皮脂腺内通过用多克隆抗体染色检出作为点状颗粒的 MC5R，看见分化的但无未分化的皮脂细胞(Zhang 2006)。MC5R mRNA还在来自野生型小鼠 的皮肤的皮脂腺中被检出，但未在MC5R敲除小鼠的皮肤切片中检出(Chen 1997)。用霍乱 毒素(ChT)、牛垂体提取物(ΒΡΕ)、α-MSH或NDP-MSH对人类皮脂细胞进行的处理增加了脂 类小滴形成、角鲨烯合成、以及MC5R表达(Zhang 2003 ；Zhang 2006)。尽管MClR和MC5R 均已经在皮脂细胞中检出，与皮脂细胞分化相关的无血清条件相比，用NDP-MSH或BPE对原 代人类皮脂细胞培养物进行的处理造成人类MC5R表达的一种实质性增加。无限增殖性皮 脂细胞系(SZ-95、TSS-1、和 SEB-1)也显示出 MC5R 表达(Jeong 2007 ；Smith 2007a ；Phan 2007)。这些研究提示MC5R拮抗剂在降低哺乳动物的皮脂分泌方面会是有用的，并且因此 在治疗与过量皮脂分泌相关联的病况方面是有用的。具有MC5R拮抗剂活性(138-320nM)的1，2，4_噻二唑衍生物的家族被发现在人类 皮脂细胞培养物中以及在局部施用至移植到免疫缺陷小鼠的人类皮肤上时均降低了皮脂 形成(Eisinger 2003a_d ；2006a, b)。过量的皮脂分泌、或皮脂溢是一种常见的苦恼。皮脂腺存在于身体的大部分，其 中在面部、头皮和上躯干大腺体的密集分布(Simpson and Cunliffe p43. 1)。皮脂分泌是 部分地取决于雄激素的，可能部分地由5α-还原酶将睾酮处理成5ci-DHT(双氢睾酮)而 介导的。皮脂是由脂类的一种物种特异性混合物组成的。在人体中，这是由大约58%的甘 油酯、26%蜡酯、12%角鲨烯、以及4%胆固醇/胆固醇酯组成的(Simpson and Cunliffe p43. 5)。角鲨烯的存在几乎是人类皮脂的专一性特征。皮脂的功能并没有得到很好地限定， 但是它被认为具有抑制真菌的特性、并且在由表皮损失水分以及表皮的水抵抗性方面发挥(Simpson and Cunliffe p43. 6 ；Danby2005 ；Porter 2001 ；Shuster 1976 ；Kligman 1963)。过量的皮脂分泌已经与寻常痤疮的发展相关联。寻常痤疮是一种常见的疾病，影 响到估计世界人口的80% (在他们生活的某一阶段)。与任何其他疾病相比，人更可能发展 痤疮，尽管严重程度变化非常大(Simpso本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式（Ⅰ）的化合物：　　＊＊＊　　化学式（Ⅰ）　　其中：　　Ｙ是一种具有化学式－（ＣＲ↑［９］Ｒ↑［１０］）↓［ｎ］－的基团；　　Ｘ是选自下组，其组成为：－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－（ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］）↓［ｓ］、以及－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；　　Ｚ是一种具有化学式－（ＣＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］）↓［ｑ］－的基团；　　Ｒ↑［１］是选自下组，其组成为：Ｈ、可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］杂烷基、可任选地取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］杂环烷基、可任选地取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］芳基、以及可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］杂芳基；　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自是独立地选自下组，其组成为：Ｈ、可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］杂烷基、可任选地取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］杂环烷基、可任选地取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］芳基、以及可任选地取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］杂芳基；Ｒ↑［４］是选自下组，其组成为：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯基、可任选地取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、可任选地取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１８］芳基、可任选地取代的Ｃ－连接的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］杂芳基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１５］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、－Ｃ（＝ＮＲ↑［１６］）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＳＲ↑［２０］、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［２０］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２０］、ＯＲ↑［２０］、ＯＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、ＯＣＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］Ｒ↑［２０］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［２０］、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［２０］、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、以及ＯＮＲ↑［１６］Ｃ（＝ＮＲ↑［１７］）ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］；　　Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］各自是独立地选自下组，其组成为：Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MAT布莱斯科维克，PJ凯西弟，
申请(专利权)人：麦提卡公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]