一种(1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(1S，4S)‑2，5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域，该方法以5‑羟基哌啶‑2‑甲酸酯(化合物II)为原料，通过对羟基和氨基的选择性保护，保证反应的高选择性，该方法获得的产物得率高、副产物低，适用于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环有机化学合成领域，具体地说涉及一种(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。
技术介绍
近来发现一种选择性激活/刺激哺乳动物中α-7烟碱性受体的化合物，能治疗或预防哺乳动物中由烟碱性乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病，在治疗患有精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性疾病和/或记忆和/或认知障碍病症的患者具有显著效果，主要包括精神分裂症、焦虑症、狂躁症、抑郁症、狂躁抑郁症、图雷特综合症、帕金森氏病、亨延顿氏病、阿尔兹海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障碍等，这些化合物是由2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物与吲哚/1H-吲哚/1，2-苯并异噁唑/1，2-苯并异噻唑等连接而得。目前专利申请WO2005063767A1公开了以己二酸为原料的合成方法，路线如下：试剂和收率：(a)氯化亚砜，65℃，5.5h，收率：100％；(b)i)Br2，85～95℃，7h；ii)乙醇，-5℃，7天，收率：95％；(c)NaN3，乙醇，回流，18h，收率：81％；(d)铂炭，乙醇，盐酸，氢气，室温，16h，收率：85％；(e)i)乙醇，醋酸，80℃，2h；ii)三乙酰氧基硼氢化钠，室温，16h；iii)NaOH，水，0℃；iv)甲醇钠，乙醇，回流，16h， 收率：47％；(f)硫酸，氢化铝锂，THF，N2，室温，16h，收率：92％；(g)Pd/C，H2，室温，16h，收率：88％；(h)(Boc)2O，异丙醇/水，NaOH，0℃，1.5h，收率：42％。该方法先经过酰化、溴代和酯化、叠氮基取代、还原、还原胺化和关环、氢化铝锂还原、钯碳脱苄、上Boc基反应得到目标产物1。该方法共8步反应，总收率很低，只有10.45％，不适合工业化生产。其原因主要在于：化合物3制备化合物4步骤：有很多单溴代的副产物，二溴代也会产生两种不同产物，只有一半能关环得到产品，所以实际收率很低；化合物4制备化合物5步骤：会有很多消除的产品，收率很低；化合物6制备化合物8步骤：还原胺化并关环，选择性不好，工艺稳定性差；化合物8制备化合物9步骤：氢化铝锂活性高，操作危险性大；化合物10制备化合物1步骤：上单Boc的选择性差，损失较大。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种适用于工业生产、收率高的(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷及其衍生物的合成方法。技术方案：为了实现上述专利技术目的，一种合成式I化合物的方法：其中，R1选自对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一种；R2选自Boc、Cbz、Bn的任意一种；其特征在于：该方法是利用化合物II为原料，依次经过如下反应：(1)先通过第一次磺酰化反应将化合物II的氮原子进行保护，得到化合物III，(2)先将化合物III的羟基形成硅烷醚得到化合物IV，再分离获得反式结构化合物V，再去保护获得反式结构的化合物VI，(3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶环上的羟基得到化合物VII，通过叠氮取代得到化合物VIII、再还原获得化合物IX，(4)接着先保护化合物IX的氨基得到化合物X，再经第三次磺酰化反应获得化合物XI，(5)化合物XI通过关环反应获得化合物I；其中，R3选自甲基、乙基；R4选自TBS、TMS或TBDPS；R5选自甲磺酰基、对甲基苯磺酰基或苯甲酰基；所述步骤(1)第一次磺酰化反应是将化合物II溶于溶剂，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯发生磺酰化反应得到化合物III；所述碱性条件来自碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯的任意一种；所述溶剂选自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六环/水的任意一种；该步骤是在0～50℃反应2～24小时，优选在20～25℃下反应12～15小时；化合物II、碱与对甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.05。所述步骤(2)是通过TBSCl、TMSCl、TBDPSCl的任意一种与化合物III在碱性条件下反应形成硅烷醚化合物IV；所述碱性条件来自咪唑、三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种；该步骤是在冰浴环境下，将化合物III溶于溶剂中，加入碱，再分批次加入前述TBSCl、TMSCl、TBDPSCl的任意一种，于0～50℃下反应0.5～24小时，优选于20～25℃下反应2～3小时。所述溶剂包括但不限于DMF、乙腈、THF、DMSO、二氧六环的任意一种，得到化合物IV；其中化合物III、TBSCl/TMSCl/TBDPSCl与碱的摩尔比为1∶1～3∶1.5～5。然后通过柱层析分离，获得具有反式结构的化合物V。然后硅烷醚去保护是化合物V在溶剂中，加入浓盐酸、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、稀硫酸、对甲苯磺酸中的任意一种，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、THF、1，4-二氧六环、EA；于0～50℃下反应0.5～24小时，优选于20～25℃下反应2～3小时得到化合物VI。所述步骤(3)和(4)中的第二次磺酰化和第三次磺酰化反应是分别将化合物VI或化合物X溶于溶剂，在碱性条件下与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐的任意一种发生磺酰化反应；所述碱性条件来自三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU或DIPA的任意一种；所述溶剂选自DCM、DME、EA、THF或乙腈的任意一种。其中化合物VI或化合物X、碱与磺酰化试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～2，优选为1∶1.5∶1.1；温度为-10～25℃，优选为0～10℃；时间为10min～3h，优选为0.5h。所述步骤(3)的叠氮取代为化合物VII在DMF中与叠氮化钠反应得到化合物VIII；其中化合物VII与叠氮化钠的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1.5～2；温度为90～120℃，优选为110℃；时间为1～24h，优选为2～3h。所述步骤(3)的还原反应包括但不限于选用四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠/碘、硼氢化钾/氯化锂的任意一种作为还原试剂，同时将叠氮基和-COOR3分别还原为氨基和-CH2OH；温度为0～50℃，优选为20～25℃；时间为1～24h，优选为10～15h；化合物 VIII与还原试剂的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶2。所述步骤(4)的保护化合物IX的氨基得到化合物X，是化合物IX溶于溶剂，在碱性条件下与(Boc)2O、CbzCl、苄氯中的任意一种反应，所述的碱性条件来自TEA、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、碳酸氢钠、吡啶、DIPEA、DBU中的任意一种；溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、1，4-二氧六环、THF、水中的一种或两种。所述步骤(5)的关环反应是将化合物XI溶于溶剂，与碱发生反应；所述的碱选自氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、LDA、HMDSLi、HMDSNa、HMDSK的任意一种；所述溶剂选自DMF或者THF；化合物XI与碱的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1.2。其中，所述化合物II是基于化合物XII经如下任意顺序步骤获得：(A)氢化：加入金属催化剂后通入高压氢气(1～7MPa)，所述金属催化剂为钯碳、氢氧化钯炭、二氧化铂、铑碳、铂碳、钌碳、镍的任意一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式I化合物的方法，其中，R1选自对甲苯磺酰基、2‑硝基苯磺酰基的任意一种；R2选自Boc、Cbz、Bn的任意一种；其特征在于：该方法是利用化合物II为原料，依次经过如下反应：(1)先通过第一次磺酰化反应将化合物II的氮原子进行保护，得到化合物III，(2)先将化合物III的羟基形成硅烷醚得到化合物IV，再分离获得反式结构化合物V，再去保护获得反式结构的化合物VI，(3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶环上的羟基得到化合物VII，通过叠氮取代得到化合物VIII、再还原获得化合物IX，(4)接着先保护化合物IX的氨基得到化合物X，再经第三次磺酰化反应获得化合物XI，(5)化合物XI通过关环反应获得化合物I；其中，R3选自甲基、乙基；R4选自TBS、TMS或TBDPS；R5选自甲磺酰基、对甲基苯磺酰基或苯甲酰基。

【技术特征摘要】
1.一种合成式I化合物的方法，其中，R1选自对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基的任意一种；R2选自Boc、Cbz、Bn的任意一种；其特征在于：该方法是利用化合物II为原料，依次经过如下反应：(1)先通过第一次磺酰化反应将化合物II的氮原子进行保护，得到化合物III，(2)先将化合物III的羟基形成硅烷醚得到化合物IV，再分离获得反式结构化合物V，再去保护获得反式结构的化合物VI，(3)然后第二次磺酰化化合物VI哌啶环上的羟基得到化合物VII，通过叠氮取代得到化合物VIII、再还原获得化合物IX，(4)接着先保护化合物IX的氨基得到化合物X，再经第三次磺酰化反应获得化合物XI，(5)化合物XI通过关环反应获得化合物I；其中，R3选自甲基、乙基；R4选自TBS、TMS或TBDPS；R5选自甲磺酰基、对甲基苯磺酰基或苯甲酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是通过TBSCl、TMSCl、TBDPSCl的任意一种与化合物III在碱性条件下反应形成硅烷醚化合物IV；所述碱性条件选自咪唑、三乙胺、吡啶、DIPEA、DBU、DIPA的任意一种；化合物III、TBSCl/TMSCl/TBDPSCl与碱的摩尔比为1∶1～3∶1.5～5。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中通过柱层析分离，获得反式结构的化合物V。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中第一次磺酰化反应是将化合物II溶于溶剂，在碱性条件下与对甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的任意一种发生磺酰化反应；所述碱性条件来自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的任意一种；所述溶剂选自THF/水、乙腈/水、DMF/水、DMSO/水或二氧六环/水的任意一种；化合物II、碱与对甲苯磺酰氯或者2-硝基苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.05。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)和(4)中第二次磺酰化和第三次磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：石响，刘贵华，练华文，
申请(专利权)人：南京富润凯德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32