本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明专利技术的二氢卟吩p6氨基酸衍生物的化学结构如通式(I)所示，本发明专利技术的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物具有高效、低毒等优点，可用于制备新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是在上世纪八十年代逐渐发展起来的肿瘤靶向治疗新技术即给药(光敏剂)后用波长与光敏剂固有的红光区最大吸收波长相匹配的激光定向辐照病灶(肿瘤)组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(O2)激发产生单态氧(1O2)等活性氧物质(ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤靶向治疗作用。由于PDT仅对肿瘤组织实施靶向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害或损害很小，在临床上也具有很好的控制性，因此，它是一种对人体非侵害性的治疗技术，具有副作用小(无手术产生的创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制)、可单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。光照、组织中的氧和光敏剂是PDT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类光敏剂如卟吩姆钠(porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了令人瞩目的疗效，但也存在明显缺陷：(1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀伤肿瘤深度不够；且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；(2)为多组分卟啉混合物；(3)体内清除慢导致滞留光毒性大。因此，从上世纪九十年代末起开展了二氢卟吩如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrin derivative，BPD)及叶绿素a降解衍生物为代表的第二代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区(＞600nm)最大吸收波长较卟啉类红移至660-690nm致使该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数(ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。其中，维替泊芬(verteporfin)、替莫泊芬(temoporfin)和他拉泊芬(talaporfin)分别于2000年、2001年和2004年成功上市。二氢卟吩p6极不稳定，其6-和γ-羧基可自行脱水缩合成更稳定的六元内酸酐结构而生成紫红素-18，因此，针对二氢卟吩p6的结构修饰，文献报道较少，主要在其3-乙烯基、13-，15-羧基和20-中介氢三个部位分别进行结构改造(姚建忠,等.二氢卟吩p6醚类衍生物的合成.有机化学,2001,21(6):458-462；姚建忠,等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩p6酰胺衍生物的合成.中国医药工业杂志,1999,30(9):403-406；王屹，等.δ-(甲酰乙稀基)二氢卟吩衍生物的合成.有机化学,2007,27(3):391-396；Leach,M.W.；et al.In vitro photodynamic effects of lysyl chlorine p6:cell survival,localization and ultrastructural changes.Photochemistry and Photobiology,1993,58(5):653-660.)。鉴于文献报道卟啉和二氢卟吩分子结构中引入水溶性氨基酸残基可以改善其药效和制药学性质(Hitoshi,T.,et al.Synthesis of chlorophyll-amino acid conjugates as models for modification of proteins with chromo/fluorophores.Bioorg.Med.Chem.2014,22,1421-1428.；Kwitniewski,M.,et al.Diamino acid derivatives of PpIX as potential photosensitizers for photodynamic therapy of squamous cell carcinoma and prostate cancer:in vitro studies.J.Photochem.Photobiol.B 2009,94,214–222.；Serra,V.V.,New porphyrin amino acid conjugates:synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells.Bioorg.Med.Chem.2010,18,6170–6178.；Wang,H.M.；Porphyrin with amino acid moieties:a tumor photosensitizer.Chem.Biol.Interact.2008,172,154-158.)；另外，二氢卟吩的2-位乙烯基的醚类衍生物比其先导物具有更强的光敏活性和肿瘤PDT疗效(姚建忠等，二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000,35(1):63-66；姚建忠等，2-(1-羟基)乙基二氢卟吩f及其醚类衍生物的合成和肿瘤光生物活性.中国药物化学杂志，2001,39(1):1-4.)，本专利技术拟在此基础上研发新的一种二氢卟吩类光敏剂。目前尚无文献报道将二氢卟吩p6作为先导结构，在其7-位丙羧基引入氨基酸残基或同时在其7-位丙羧基引入氨基酸残基和2-位乙烯基进行醚化结构设计。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物包括二氢卟吩p6氨基酸衍生物和二氢卟吩p6醚类氨基酸衍生物。本专利技术的另一目的在于提供该二氢卟吩p6类氨基酸衍生物的制备方法。本专利技术的第三目的是提供该二氢卟吩p6类氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中特别是光敏剂中的用途。本专利技术以结构稳定且制备方便的叶绿素a稳定降解产物紫红素-18为原料，经内酸酐碱开环、羧基重氮甲烷甲基化及酯选择性酸水解制得的二氢卟吩p6二甲酯为先导结构，在其7-位丙羧基引入水溶性氨基酸残基或在其7-位丙羧基引入水溶性氨基酸残基后同时对2-位乙烯基进行醚化，优化设计合成了一类新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩p6类氨基酸衍生物。本专利技术的第一方面，提供了一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，本专利技术所述的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1代表各种氨基酸残基；优选赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。R2代表CH＝CH2、CH(OR3)CH3；R3代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR4或(CH2)mNR5R6；优选CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11、n-C6H13、n-C8H17等。R4代表H、低级烷基；R5和R6独立地表示低级烷基；m表示2-6之间的整数；所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。本专利技术所述的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物，部分优选化合物I1～I24的R1和R2分别组合如表1所示：表1：本专利技术部分优选化合物I1～I24其中n表示“正-”。进一步地，本专利技术还提供了上述二氢卟吩p6类氨基酸衍生物的药用盐和药学上可接受制剂，所述的药用盐可以为碱金属盐，优选钠盐等，所述的制剂优选脂质体和脂肪乳等静脉制剂。本专利技术的第二方面，提供了上述的二氢卟吩p6类氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，所述的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1代表氨基酸残基；R2代表CH＝CH2、CH(OR3)CH3；R3代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR4或(CH2CH2O)kR5；R4代表H、低级烷基；R5代表H、低级烷基；m表示3‑6之间的整数；k表示1‑6之间的整数；所述的低级烷基，指含1‑6个碳原子的直链或支链烷基；所述的高级烷基，指含7‑18个碳原子的直链或支链烷基。
【技术特征摘要】
1.一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，所述的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1代表氨基酸残基；R2代表CH＝CH2、CH(OR3)CH3；R3代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR4或(CH2CH2O)kR5；R4代表H、低级烷基；R5代表H、低级烷基；m表示3-6之间的整数；k表示1-6之间的整数；所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，其特征在于，式(Ⅰ)中，R1代表赖氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；R2代表CH＝CH2、CH(OCH3)CH3、CH(OC2H5)CH3、CH(O-n-C3H7)CH3、CH(O-n-C4H9)CH3、CH(O-n-C5H11)CH3、CH(O-n-C6H11)CH3、CH(O-n-C8H17)CH3。3.根据权利要求2所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的二氢卟吩p6类氨基酸衍生物中R1和R2分别组合如下：4.根据权利要求1、2或3所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为碱金属盐。5.如权利要求1所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：以紫红素-18为原料，依次经内酸酐碱开环、羧基甲基化和酯水解制得的二氢卟吩p6二甲酯为关键中间体，二氢卟吩p6二甲酯结构中的7-丙羧基与氨基酸缩合或其2-乙烯基和7-丙羧基分别与醇和氨基酸发生加成和缩合反应，合成二氢卟吩p6类氨基酸衍生物。6.根据权利要求5所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的合成原料紫红素-18是用叶绿素a经酸、碱及氧化降解制备得到的。7.根据权利要求5所述的一种二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、以叶绿素a(chlorophyll a，Ⅷ)为原料制备二氢卟吩...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚建忠，孟志，张万年，盛春泉，缪震元，董国强，贾宁阳，韩贵焱，刘明辉，刘娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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