本发明专利技术涉及一种左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其用途，本发明专利技术所述左旋奥硝唑的氨基酸酯具有下式(I)所示的结构，其中R和（HnX)m按权利要求书中定义，本发明专利技术还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及左旋奥硝唑的氨基酸酯水溶性衍生物及其非毒性药学可接受的盐，其制备方法、含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
技术介绍
奥硝唑为硝基咪唑衍生物，是一种强力抗厌氧菌感染及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利CN200510068478.9、CN200510083517.2描述了其在神经抑制性等一些药物副作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。但左旋奥硝唑水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。左旋奥硝唑磷酸酯，中国专利CN200610166893.2描述了其为左旋奥硝唑的前体药物，在生物利用度及临床副反应方面优于左旋奥硝唑。中国专利CN200610166893.2也描述了左旋奥硝唑磷酸酯的在其磷酯基团药用盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。然而以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，由于其稳定性较差，在温度25℃以上易脱去一份子氯化钠从而降解生成环合酯杂质，在长期放置过程中需要2℃～8℃保存，在实际应用中储存条件稍苛刻。本专利技术人经过长期研究，意外发现，左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐，较之以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的药用盐稳定，由于其出色的稳定性使其在室温条件下长期贮存的过程中不会产生环合酯杂质，也不会产生其它杂质；在实际应用中贮存条件不苛刻，易于生产实施。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐的方法。本专利技术第三方面提供本专利技术第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯的药学可接受盐。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。本专利技术第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯以及任选的药学可接受的载体。附图说明图1为试验例3药代动力学评价专利技术详述本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物：其中:R为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；（HnX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-4的整数，m为0-3的整数。m为0时，所述左旋奥硝唑氨基酸酯为游离碱形态。本专利技术优选的L-氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和甘氨酸，对应的化合物分别为：化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5。本专利技术所用术语“可药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。其中当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时，形成二盐；当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时，形成单盐。优选的所述左旋奥硝唑氨基酸酯的药学可接受盐选自以下化合物：化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述左旋奥硝唑氨基酸酯及其可药用盐的方法。步骤如下：优选的合成步骤如下：将左旋奥硝唑在无水有机溶剂中，于-20～60℃温度下与保护氨基酸、碳二亚胺缩合试剂、4-二甲氨基吡啶搅拌反应1～24小时，优选4～12小时，浓缩，残留物用2～6MHCl/二氧六环于-20～60℃搅拌0.5～3小时脱除保护基，优选为1小时，浓缩后重结晶，得到结构如式（I）的左旋奥硝唑氨基酸酯盐酸盐，通过适当方法可转换成其它可药用盐，制备不同的盐是本领域技术人员公知技术。上述的无水有机溶剂选自：二氯甲烷、无水乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯等单一或混合溶剂，优选二氯甲烷；上述反应温度为-20～60℃，优选20～30℃；上述碳二亚胺缩合试剂为DCC、DIC或EDC，优选为DCC；上述保护氨基酸优选为：Nα-叔丁氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸、Nα-叔丁氧羰基-精氨酸盐酸盐、Nα-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-组氨酸、2-N-叔丁氧羰基-，3-N-叔丁氧羰基-二氨基丙酸、N-叔丁氧羰基-N'-(2-氯苄氧羰基)-L-鸟氨酸、2-N-叔丁氧羰基-，4-N-叔丁氧羰基-2，4-二氨基丙酸、Nα-叔丁氧羰基-丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基-缬氨酸、Nα-叔丁氧羰基-亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基-异亮氨酸、Nα-叔丁氧羰基-苯丙氨酸、Nα-叔丁氧羰基-色氨酸、Nα-叔丁氧羰基-蛋氨酸、Nα-叔丁氧羰基-甘氨酸、Nα-叔丁氧羰基-O-叔丁基-丝氨酸、Nα-叔丁氧羰基-O-叔丁基-苏氨酸、Nα-叔丁氧羰基半胱氨酸(S-三苯甲基)、Nα-叔丁氧羰基酪氨酸(O-叔丁基)、Nα-叔丁氧羰基-天冬酰胺、Nα-叔丁氧羰基-谷氨酰胺、Nα-叔丁氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁酯、Nα-叔丁氧羰基-谷氨酸-5-叔丁酯；反应物投量摩尔比例为，左旋奥硝唑∶保护氨基酸∶碳二亚胺缩合试剂∶4-二甲氨基吡啶＝1∶0.5～5∶1～4∶0.05～0.5，更优选比例为1∶0.9～1∶1～2.2∶0.05～0.2；左旋奥硝唑氨基酸酯盐优选为盐酸盐；本专利技术还提供本专利技术的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的用途。本专利技术还提供含有本专利技术左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其药用盐以及任选的药学可接受的载体。本专利技术所获得的左旋奥硝唑氨基酸酯或其可药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本专利技术药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本专利技术化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本专利技术化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。另外需要指出，本专利技术化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～120mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤10～40mg本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I) 所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐， 其中:R为L‑氨基酸侧链基团，所述L‑氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3‑二氨基丙酸、2，4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；（HnX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1‑4的整数，m为0‑3的整数。
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，其中:R为L-氨基酸侧链基团，所述L-氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；（HnX)m为药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-4的整数，m为0-3的整数。2.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，其特征在于m为0时，所述左旋奥硝唑氨基酸酯为游离碱形态。3.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，选自：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。4.根据权利要求1所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，所述L-氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和甘氨酸，对应的化合物分别为：化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5。5.根据权利要求3所述的左旋奥硝唑氨基酸酯衍生物或其可药用盐，其中当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链含有胺基、胍基或咪唑基时，形成二盐；当左旋奥硝唑氨基酸酯的侧链不含有胺基、胍基或咪唑基时...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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