一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，该解热镇痛药物结构为式I所示：

【技术实现步骤摘要】
一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种新型解热镇痛药物及其制备方法和用途，属于医药

技术介绍
洛索洛芬钠(LoxoprofenSodium)是一种对环氧化酶COX-1和COX-2均有抑制作用的消炎镇痛药。作为首个被合成的芳基丙酸类的前体型的非甾体抗炎药，洛索洛芬钠的疗效主要表现为镇痛作用显著，消炎、解热作用与其他同类药疗效相当。临床试验表现为口服后在人体内代谢为trans-OH型药物，同时在肝和血浆中浓度分布比其他部位高，之后便迅速转变为葡萄糖类结合物，最后以尿液的形式排出体外。洛索洛芬钠的镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生要强10-20倍，还具有作用效果迅速且显著、毒副作用小、临床应用范围广等优点。经过长期临床实践，早先被视为“完美”的COX-2特异性抑制剂也逐步暴露出如下：问题：（1）疗效并未增加，（2）不良反应并未减少；（3）导致溃疡率短期内降低，长期使用无差异；（4）严重的心肌梗塞出现。因此，如何寻找毒副作用小的、生物利用度更高，更为安全有效的非甾体抗炎药成为业界研发的热点之一。迄今为止关于洛索洛芬钠衍生物有很多种，如日本特开昭58-4699号公报、日本特开昭54-103852号公报、国际公开WO93/02999号、国内专利申请号为201680000788.3都专利技术了洛索洛芬钠衍生物，但都表现出各种不同的缺点。所以改善药物吸收效率，提高代谢稳定性，降低其毒副作用，是目前临床上要解决的问题。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提供一种新型解热镇痛药物，该解热镇痛药物有更优临床疗效，更大的生物利用度、更小的毒性，进而能够治疗解热镇痛类疾病。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种解热镇痛药物，该解热镇痛药物的结构通式为I所示：Ⅰ式I所示的结构，其中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；R3代表氢、氧、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基；R4代表氢、碱金属、甲基、乙基、异丙基、氨基酸、；R5代表氢、氘、乙酯基、丙酯基、富马酸酯基、酒石酸酯基、磷酸酯基、磷酸酯盐。式I所示的结构，其中包括如下化合物：化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15化合物16化合物17化合物18化合物19化合物20化合物21化合物22化合物23对比化合物1对比化合物2对比化合物3本专利技术还提供上述的解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在解热镇痛中应用。本专利技术还提供一种解热镇痛药物组合物，其组分包括上述解热镇痛的药物（即式I结构的化合物），或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。上述具有羟基的解热镇痛药物与磷酸酯反应形成解热镇痛药物前体药物。这种前体药物比未形成前体药物的化合物具有更优异的溶解性；前体药物的溶解性大于100mg/ml，前体药物在水溶液中稳定，并通过血液中的酯酶和磷酸酯酶转化成活性成分，由此开发用于注射或口服的制剂。本专利技术的组合物可以包括至少一种具有类似于解热镇痛药物功能的有效成分。至于配制药物组合物，至少一种式Ⅰ的化合物可以与至少一种药物可接受载体混合。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据用户需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂(soilcleaner)等。组合物也与稀释剂、崩解剂(diaintegrant)、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington'sPharmaceuticalScience（最新版）(MackPublishingCompany，EastonPA等)所述的方法制备。本专利技术的化合物可以口服或肠道外给药，例如静脉、皮下、腹内、局部给药等。化合物的剂量可以随使用的具体化合物、给药方式、所要治疗的病症的症状和严重性、以及与治疗个体相关的各种身体因素而变化。在急性毒性测试中，解热镇痛药物的半致死剂量(LD50)显示大于300mg/kg，因此发现该解热镇痛药物是安全的。本专利技术的解热镇痛药物显有更小的毒性、更高的生物利用度、更高的治愈率。通过具有羟基的化合物与磷酸酯反应制待的前体药物具有高水溶性。因此，将含有该解热镇痛药物的组合物用于解热镇痛。上述的抗厌氧菌的药物组合物可以包括式I所示的解热镇痛药物，式I所示的解热镇痛药物结构的立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物和药学上可接受的盐或前药中的至少一种与本领域己知的抗菌药物的联用。本专利技术还提供上述的药物组合物在解热镇痛中的应用。本专利技术的突出效果为：本专利技术的解热镇痛药物，或其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，显有更小的毒性、更高的生物利用度、更高的治愈率。具体实施方式为了对本专利技术的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本专利技术的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本专利技术的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1：化合物1的制备取（S）-2-（3-氟-4-（（（1S，4S）-4-氟-2-羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸10g、硫酸0.35g、甘氨酸和100ml，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物111.2g。实施例2：化合物2的制备取（S）-2-（3-氟-4-（（（1S，4S）-4-氟-2-羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸10g、硫酸0.3g、无水乙醇50ml，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物再加入乙酸100ml，加热回流6小时，反应完成后减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物29.4g。实施例3：化合物3的制备取化合物110g、加入50ml乙腈，降温至0～5℃反应，慢慢滴加三氯氧磷6.0g，0～5℃反应8小时，加入10ml水水解，水解完成，减压蒸干，残余物过层析住分离，得化合物112.1g。实验实施例l：药物引发的胃溃疡的形成参考BiochemicalPharmacolo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种解热镇痛药物，该解热镇痛药物结构为式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种解热镇痛药物，该解热镇痛药物结构为式I所示：

Ⅰ。


2.根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于：解热镇痛药物包括其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。


3.根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于：式I所示的结构中R1代表卤素、氢、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R2代表卤素、氢、甲酸基、乙酯基、丙酯基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基、甲基；
R3代表氢、氧、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氘代甲基；
R4代表氢、碱金属、甲基、乙基、异丙基、氨基酸、；
R5代表氢、氘、乙酯基、丙酯基、富马酸酯基、酒石酸酯基、磷酸酯基、磷酸酯盐。


4.根据权利要求l所述的解热镇痛药物，其特征在于：所述解热镇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，张起愿，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61