丙烯酸类似物制造技术

本文提供了式(I)的化合物。此类化合物、以及其药学上可接受的盐和组合物可用于治疗疾病或病症，包括以过度细胞增殖为特征的病症，诸如乳腺癌。

Acrylic analogue

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙烯酸类似物以引用方式并入任何优先权申请在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2017年7月28日提交的美国临时专利申请号62/538,486。
本专利申请涉及作为雌激素受体调节剂和/或降解剂的化合物以及将其用于治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症)的方法。描述许多癌细胞表达雌激素受体(ER)并且具有由雌激素调节的生长特性，例如乳腺癌细胞。ER属于核激素受体超家族，并且可激活基因的转录。在女性和男性中，雌激素在多种生理过程的调节中起到重要作用。已知人类具有两种不同的ER亚型：ERα和ERβ。每种亚型均具有不同的组织分布和不同的生物学作用。例如，ERα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中大量存在。ERβ的表达已经在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺、膀胱、卵巢、睾丸和内皮细胞中被证明。
技术实现思路
一些实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)化合物中的一种或多种，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。本文所公开的一些实施方案涉及治疗方法，该方法可包括鉴定需要对ERα依赖性和/或ERα介导的疾病或病症进行治疗的受试者；并且向所述受试者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗ERα依赖性和/或ERα介导的疾病或病症的药物中的用途。本文所公开的其他实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗ERα依赖性和/或ERα介导的疾病或病症。本文所公开的一些实施方案涉及抑制细胞生长的方法，所述方法可包括鉴定具有介导细胞的生长特性的ERα的细胞；以及使所述细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。本文所公开的其他实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于抑制细胞生长的药物中的用途，所述细胞具有介导细胞的生长特性的ERα。本文所公开的其他实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或可包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于抑制细胞的生长，所述细胞具有介导细胞的生长特性的ERα。具体实施方式已开发了多种靶向ER的乳腺癌药物疗法。在许多情况下，药物是对ER具有激动和/或拮抗作用的选择性ER调节剂(SERM)。例如，氟维司群是用于治疗转移性乳腺癌的药物。它对ERα具有拮抗作用，并且被认为是选择性ERα降解剂(SERD)。氟维司群具有以下化学结构：其他SERD包括，例如，elacestrant(RAD1901)、brilanestrant(GDC-0810)和AZD9496。分别参见Garner等人，Anti-CancerDrugs26(9),948-956(2015)，DeSavi等人，J.Med.Chem.58,8128-8140(2015)和Lai等人，J.Med.Chem.58,4888-4904(2015)。与所有核受体的结构类似，ERα包括六个功能结构域并且被归类为配体依赖性转录因子。在其与17β雌二醇(E2)缔合后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ERE)的基因组序列以调节靶基因的转录。已示出大量结构上不同的化合物与ER结合。这些化合物可根据它们的功能效果分成2类。选择性雌激素受体调节剂(SERM)诸如他莫昔芬既充当受体激动剂又充当受体拮抗剂。第二组(氟维司群作为示例)是全拮抗剂。氟维司群是目前唯一被批准用于临床使用的SERD，然而尽管其具有机制特性，但该药物的药理特性由于其较差的吸收和对500mg月剂量的当前限制而限制其功效，这导致相比于体外乳腺细胞系实验中看到的受体完全下调，患者样品中的受体转换少于50％。参见，例如，Wardell等人，Biochem.Pharm.，第82卷，第122-130页(2011)。氟维司群的临床功效也受到限制，因为其必须经由肌内注射给药。多种口服给药的SERD目前处于临床开发中，例如，brilanestrant、elacestrant、AZD9496、LSZ102、H3B-6545、SAR439859、G1T48和SRN-927，但目前在美国似乎没有被批准用于治疗乳腺癌的口服SERD。参见，DeSavi,C.等人，J.Med.Chem.58,8128-8140(2015)。因此，仍然长期需要良好耐受的口服给药的SERD和/或SERM，其可用于研究和治疗具有由雌激素调节的生长特征的增殖性疾病，诸如乳腺癌。定义除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。如本文所用，“生长特性”是指细胞生长和发育的方面，包括但不限于细胞增殖潜能、细胞分裂速率、细胞粘附、接触抑制、细胞迁移、在存在/不存在生长因子的情况下的细胞响应、细胞周期调节、细胞表面受体的表达和功能以及程序性细胞死亡。每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。如果两个“R”基团被描述为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 US 62/538,4861.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：



其中：
R1中的一个或多个独立地选自：卤素、-CN、任选地取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基和任选地取代的C3-C6环烷基；
R2中的一个或多个独立地选自：卤素、-CN、任选地取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基和任选地取代的C3-C6环烷基；
R3选自任选地取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6卤代烷基和任选地取代的C3-C6环烷基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；并且
当m为0时，则n为1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中m为2。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中m为3。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中m为4。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中m为5。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1中的一个或多个独立地为卤素。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1中的一个或多个为氟。


9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1中的一个或多个为氯。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1中的一个或多个为-CN。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1中的一个或多个独立地为任选地取代的C1-C6烷基。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1中的一个或多个独立地为未取代的C1-C6烷基。


13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1中的一个或多个为甲基。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1中的一个或多个独立地为未取代的C1-C6卤代烷基。


15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1中的一个或多个独立地为任选地取代的C3-C6环烷基。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为0。


17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为1。


18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为2。


19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为3。


20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为4。


21.根据权利要求1-15和17-20中任一项所述的化合物，其中R2中的一个或多个独立地为卤素。


22.根据权利要求21所述的化合物，其中R2中的一个或多个为氟。


23.根据权利要求21所述的化合物，其中R2中的一个或多个为氯。


24.根据权利要求1-15和17-23中任一项所述的化合物，其中R2中的一个或多个为-CN。


25.根据权利要求1-15和17-24中任一项所述的化合物，其中R2中的一个或多个独立地为任选地取代的C1-C6烷基。


26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2中的一个或多个独立地为未取代的C1-C6烷基。


27.根据权利要求26所述的化合物，其中R2中的一个或多个为甲基。


28.根据权利要求1-15和17-27中任一项所述的化合物，其中R2中的一个或多个独立地为未取代的C1-C6卤代烷基。


29.根据权利要求1-15和17-28中任一项所述的化合物，其中R2中的一个或多个独立地为任选地取代的C3-C6环烷基。


30.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1、2或3；并且R1中的一个或多个独立地选自：卤素、未取代的C1-C6烷基和未取代的C1-C6卤代烷基。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中m为1或2；并且R1中的一个或多个独立地为卤素或未取代的C1-C6烷基。


32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R1中的一个或多个为氟。


33.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R1中的一个或多个为氯。


34.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R1中的一个或多个为甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄琴华，黛博·海伦·斯利，凯文·杜安·邦克，萨伊·盖亚南·海格，查德·丹尼尔·霍普金斯，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US