淀粉样变性的治疗制造技术

本文公开了用于治疗淀粉样变性的如本文所定义的式(A)的化合物和化合物的组合。所治疗的淀粉样变性类型中的一些包括淀粉样轻链(AL)淀粉样变性、淀粉样A型(AA)淀粉样变性、透析相关淀粉样变性(DRA)、家族性或遗传性淀粉样变性、年龄相关(老年)系统性淀粉样变性和器官特异性淀粉样变性。在各种实施方案中，式(A)的化合物与皮质类固醇组合用于淀粉样变性的治疗。治疗。治疗。治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】淀粉样变性的治疗
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年5月19日提交的美国临时申请63/027,194。

技术介绍


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了单一疗法和组合疗法，以及用本文所述的疗法治疗疾病和/或病症的方法。
[0004]描述
[0005]淀粉样变性是指由蛋白质错误折叠和聚集成沉积在组织中的高度有序的淀粉样原纤维所引起的一组疾病。淀粉样变性的类型中的一些包括淀粉样轻链(AL)淀粉样变性、淀粉样A型(AA)淀粉样变性、透析相关淀粉样变性(DRA)、家族性或遗传性淀粉样变性、年龄相关(老年)系统性淀粉样变性和器官特异性淀粉样变性。如果不治疗，淀粉样变性可能导致渐进式器官损伤。当前的淀粉样变性治疗包括化学疗法、干细胞移植疗法、类固醇疗法、潜在障碍的治疗以及它们的组合。然而，仍然存在对于有效的淀粉样变性治疗的需求。

技术实现思路

[0006]各种实施方案提供有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗淀粉样变性的药物的制备中的用途，如下文详细描述和权利要求中所概述。在治疗淀粉样变性中使用的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，如下文详细描述和权利要求书中所概述。一种用于治疗淀粉样变性的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，如下文详细描述和权利要求书中所概述。一种用于治疗淀粉样变性的方法，该方法包括使患病细胞与有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐接触，如下文详细描述和权利要求中所概述。
附图说明
[0007]图1示出了在OPM
‑
2小鼠模型中响应于化合物(A)的肿瘤生长研究结果。
[0008]图2示出了在KMS
‑
12
‑
BM小鼠模型中响应于化合物(A)的肿瘤生长研究结果。
[0009]图3示出了在KMS
‑
12
‑
BM小鼠模型中响应于化合物(A)和地塞米松的单一疗法和组合疗法的肿瘤生长研究结果。
[0010]图4示出了在KMS
‑
12
‑
BM小鼠模型中响应于化合物(A)和硼替佐米的单一疗法和组合疗法的肿瘤生长研究结果。
具体实施方式
[0011]定义
[0012]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0013]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可为未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果为取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团、二取代氨基基团、单取代胺(烷基)和二取代胺(烷基)。
[0014]如本文所用，“C
a
至C
b”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
[0015]如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR
a
R
b
基团的R
a
和R
b
被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
[0016][0017]如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可为支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可为取代的或未取代的。
[0018]如本文所用，术语“亚烷基”是指二价完全饱和直链脂族烃基团。亚烷基基团的示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基。亚烷基基团可用表示，其后是碳原子数，然后是“*”。例如，表示亚乙基。亚烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的
术语“亚烷基”)。亚烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。亚烷基基团也可为具有1至4个碳原子的低级烷基。亚烷基基团可为取代的或未取代的。例如，低级亚烷基基团可通过替代低级亚烷基基团的一个或多个氢和/或通过用C3‑6单环环烷基基团(例如，)取代同一碳上的两个氢来取代。
[0019]本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1
‑
丙烯基、2
‑
丙烯基、2
‑
甲基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗淀粉样变性的药物的制备中的用途，其中：其中所述式(A)的化合物具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、未取代的单
‑
C1‑
C6烷基胺和未取代的二
‑
C1‑
C6烷基胺；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；或者当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1‑
C6卤代烷基；R5为
–
X1‑
(Alk1)
n
‑
R7；Alk1选自未取代的C1‑
C4亚烷基和被1、2或3个取代基取代的C1‑
C4亚烷基，所述取代基独立地选自氟、氯、未取代的C1‑
C3烷基和未取代的C1‑
C3卤代烷基；R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；R7选自取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基和取代或未取代的N
‑
酰氨基；m为0、1、2或3；n选自由以下项组成的组：0和1；并且X1选自由以下项组成的组：
–
O
–
、
–
S
–
和
–
NH
–
。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(A)的化合物为
其中m为2。3.根据权利要求2所述的用途，其中R1为氢。4.根据权利要求2所述的用途，其中R1为卤素。5.根据权利要求2所述的用途，其中R1为未取代的C1‑
C6烷基。6.根据权利要求2所述的用途，其中R1为未取代的C1‑
C6卤代烷基。7.根据权利要求6所述的用途，其中R1为
–
CHF2、
–
CF3、
–
CH2CF3或
–
CF2CH3。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中m为2。9.根据权利要求2至8中任一项所述的用途，其中每个R2为未取代的C1‑
C6烷基。10.根据权利要求2至8中任一项所述的用途，其中两个R2基团与它们所附接的原子合在一起形成未取代的C3‑
C6环烷基。11.根据权利要求2至10中任一项所述的用途，其中R4为NO2。12.根据权利要求2至11中任一项所述的用途，其中R5为
–
X1‑
(Alk1)
n
‑
R7；其中X1为
–
NH
–
；n为0；Alk1为未取代的C1‑
C4亚烷基；并且R7为取代或未取代的3至10...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：