BCL-2抑制剂与化疗药的组合制造技术

本申请涉及Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL
‑
2抑制剂与化疗药的组合
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年10月16日提交的美国临时申请63/092,958。


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了组合疗法，以及用本文所述的组合疗法治疗疾病和/或病症的方法。

技术介绍

[0004]癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。现今癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法以及它们的组合。存活率因癌症类型和诊断癌症所处的阶段而异。2019年，大约180万人将被诊断为患有癌症，并且估计美国将有606,880人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍然存在需求。

技术实现思路

[0005]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合，该化合物组合可包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
[0006]本文所述的一些实施方案涉及化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。本文所述的其他实施方案涉及化合物组合在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中该组合包括有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐。
[0007]在一些实施方案中，疾病或病症可以是本文所述的癌症。
附图说明
[0008]图1提供了化合物(A)的示例。
[0009]图2提供了化疗药的示例。
[0010]图3提供了包括几种化疗药的治疗方案的实例。
[0011]图4显示单独或组合的化合物(A)或其药学上可接受的盐和化疗药对抗几种细胞系的体外研究结果。
[0012]图5显示在HL
‑
60白血病异种移植模型中单独或组合使用化合物(A)或其药学上可接受的盐和化疗药对肿瘤体积的影响。
[0013]图6显示在HL
‑
60白血病异种移植模型中单独或组合使用化合物(A)或其药学上可接受的盐和化疗药对肿瘤体积的影响。
[0014]图7显示在KMS
‑
12
‑
BM骨髓性白血病模型中单独或组合使用化合物(A)或其药学上可接受的盐和化疗药对肿瘤体积的影响。
[0015]图8显示在DOHH非霍奇金模型中单独或组合使用化合物(A)或其药学上可接受的盐和化疗药对肿瘤体积的影响。
具体实施方式
[0016]定义
[0017]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0018]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果为取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团(诸如1个、2个或3个基团)取代，所述基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
‑
酰氨基、N
‑
酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代氨基基团、二取代氨基基团、单取代胺(烷基)和二取代胺(烷基)。
[0019]如本文所用，“C
a
至C
b”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
[0020]如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NR
a
R
b
基团的R
a
和R
b
被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
[0021][0022]如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可为支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可为取代的或未取代的。
[0023]如本文所用，术语“亚烷基”是指二价完全饱和直链脂族烃基团。亚烷基基团的示
例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基。亚烷基基团可用表示，其后是碳原子数，然后是“*”。例如，表示亚乙基。亚烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本专利技术的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“亚烷基”)。亚烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。亚烷基基团也可为具有1至4个碳原子的低级烷基。亚烷基基团可为取代的或未取代的。例如，低级亚烷基基团可通过替代低级亚烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包括有效量的化合物(A)和有效量的一种或多种化合物(B)或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：所述化合物(A)具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、未取代的单
‑
C1‑
C6烷基胺和未取代的二
‑
C1‑
C6烷基胺；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；或者当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1‑
C6卤代烷基；R5为
–
X1‑
(Alk1)
n
‑
R7；Alk1选自未取代的C1‑
C4亚烷基和被1、2或3个取代基取代的C1‑
C4亚烷基，所述取代基独立地选自氟、氯、未取代的C1‑
C3烷基和未取代的C1‑
C3卤代烷基；R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；R7选自取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代胺基团、取代或未取代的二取代胺基团、取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基和取代或未取代的N
‑
酰氨基；m为0、1、2或3；n选自由以下项组成的组：0和1；并且X1选自由以下项组成的组：
–
O
–
、
–
S
–
和
–
NH
–
；并且所述一种或多种化合物(B)为化疗药或其药学上可接受的盐；其中所述化疗药选自由以下项组成的组：阿扎胞苷、苯达莫司汀、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、白消安、卡铂、阿糖胞苷、环磷酰胺、克拉屈滨、顺氯氨铂、卡培他滨、地西他滨、依
托泊甙、氟达拉滨、吉西他滨、柔红霉素、多柔比星、异环磷酰胺、氨甲蝶呤和长春新碱或前述中任一者的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物(A)选自由以下项组成的组：
或前述中任一者的药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的用途，其中化合物(A)是2
‑
((1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)氧基)
‑4‑
(4
‑
((4,4
‑
二甲基
‑2‑
(3
‑
甲基双环[1.1.1]戊烷
‑1‑
基)环己
‑1‑
烯
‑1‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
((4
‑
((((1r,4r)
‑4‑
羟基
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾哈迈德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：