包含抗CD137抗体的组合疗法制造技术

本申请提供使用抗CD137抗体和诱导受试者免疫细胞上的CD137表达和/或诱导受试者癌细胞上的CD137L表达的试剂治疗受试者癌症的组合物及方法。在一些实施方案中，试剂是细胞因子，例如IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗CD137抗体的组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月23日提交的美国临时申请号63/043,042的优先权权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
[0003]采用ASCII文本文件进行的序列表提交
[0004]采用ASCII文本文件进行的以下提交的内容以引用的方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称：695402000740SEQLIST.txt，记录日期：2021年6月21日，大小：38KB)。


[0005]本申请属于癌症治疗领域，涉及使用与人CD137结合的抗体治疗癌症的组合物和方法。

技术介绍

[0006]CD137(也称为CD137受体、4
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1BB、TNFRSF9等)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的跨膜蛋白。目前对CD137的了解表明，其表达通常具有活化依赖性且存在于免疫细胞的广泛亚群中，包括活化NK和NKT细胞、调节性T细胞、树突细胞(DC)、被刺激的肥大细胞、分化中的骨髓细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞(Wang,2009,Immunological Reviews 229:192
‑
215)。CD137表达已证实存在于肿瘤血管系统上(Broll,2001,Amer.J.Clin.Pathol.115(4):543
‑
549；Seaman,2007,Cancer Cell 11:539
‑
554)和发炎或动脉粥样硬化的内皮部位上(Drenkard,2007FASEB J.21:456
‑
463；Olofsson,2008,Circulation117:1292
‑
1301)。刺激CD137的配体，即CD137配体(CD137L)，在活化的抗原呈递细胞(APC)、骨髓祖细胞和造血干细胞上表达。
[0007]鼠和人T细胞的多项研究表明，CD137促进增强的细胞增殖、存活和细胞因子产生(Croft,2009,Nat Rev Immunol 9:271
‑
285)。研究已表明，一些CD137激动剂单克隆抗体(mAb)会增加共刺激分子表达并且显著增强细胞溶解性T淋巴细胞应答，从而在各种模型中产生抗肿瘤功效。CD137激动剂mAb已在预防和治疗环境中展示出功效。此外，CD137单一疗法和组合疗法肿瘤模型已经建立了持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆应答(Lynch,2008,Immunol Rev.22:277
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286)。CD137激动剂还显示出在多种本领域公认的自身免疫性模型中抑制自身免疫反应(Vinay,2006,J Mol Med 84:726
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736)。CD137的这种双重活性提供了抗肿瘤活性，同时阻止可与破坏免疫耐受性的免疫疗法相关的自身免疫副作用的潜力。

技术实现思路

[0008]本申请提供使用抗CD137抗体及诱导受试者免疫细胞上的CD137表达和/或诱导受试者癌细胞上的CD137L表达的试剂来治疗受试者癌症的方法。
[0009]在一个方面，本专利技术提供治疗受试者(例如人受试者)癌症的方法，其包括向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体结合
至一个或多个选自由以下氨基酸残基组成的组：SEQ ID NO:1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
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104及112
‑
116；及(b)有效量的诱导受试者免疫细胞上的CD137表达和/或诱导受试者癌细胞上的CD137L表达的试剂。在一些实施方案中，试剂诱导受试者免疫细胞上的CD137表达。在一些实施方案中，免疫细胞是选自由以下组成的组：CD8+T细胞、调控T(Treg)细胞、自然杀伤(NK)细胞及NK
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T细胞。在一些实施方案中，试剂诱导受试者癌细胞上的CD137L表达。
[0010]在一些实施方案中，提供治疗受试者(例如人受试者)癌症的方法，其包括向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中抗体结合至一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸残基：SEQ ID NO:1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
‑
104及112
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116；及(b)有效量的诱导受试者免疫细胞上的CD137表达的细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是选自由以下组成的组：IL
‑
2、IL
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12、IL
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10及INFγ。在一些实施方案中，细胞因子诱导受试者癌细胞上的CD137L表达。
[0011]在一些实施方案中，提供治疗受试者(例如人受试者)癌症的方法，其包括向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中抗体结合至一个或多个选自由以下氨基酸残基组成的组：SEQ ID NO:1的氨基酸残基51、53、62
‑
73、83、89、92、95
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104及112
‑
116；及(b)有效量的IL
‑
2。在一些实施方案中，IL
‑
2是野生型IL
‑
2、经化学修饰的IL
‑
2变体(例如聚乙二醇化IL
‑
2)或IL
‑
2类似物。在一些实施方案中，IL
‑
2是阿地白介素(aldesleukin)。在一些实施方案中，IL
‑
2是聚乙二醇(PEG)修饰的IL
‑
2，例如贝培阿地白介素(bempegaldesleukin)。在一些实施方案中，IL
‑
2是以不超过约2.8
×
106IU/m2(例如约7.2
×
104IU/kg或约2.8
×
106IU/m2)的剂量施用。在一些实施方案中，IL
‑
2是每天施用两次或三次。在一些实施方案中，IL
‑
2的施用不超过每三天一次。在一些实施方案中，IL
‑
2是以不超过约1.4
×
107IU/m2(例如7.2
×
105IU/kg或约1.4
×
107IU/m2)的剂量施用。
[0012]在一些实施方案中，提供治疗受试者(例如人受试者)癌症的方法，其包括向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中抗体结合至一个或多个选自由以下氨基酸残基组成的组：SEQ ID NO:1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
‑
104及112
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者癌症的方法，其包括向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中抗体结合至一个或多个选自由以下氨基酸残基组成的组：SEQ ID NO:1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
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104及112
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116；及(b)有效量的诱导受试者免疫细胞上的CD137表达和/或诱导受试者癌细胞上的CD137L表达的试剂。2.如权利要求1所述的方法，其中免疫细胞是选自由以下组成的组：CD8+T细胞、调控T(Treg)细胞、自然杀伤(NK)细胞和NK
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T细胞。3.如权利要求1或2所述的方法，其中试剂是细胞因子。4.如权利要求3所述的方法，其中细胞因子是选自由以下组成的组：IL
‑
2、IL
‑
12、IL
‑
10和INFγ。5.如权利要求3所述的方法，其中试剂是IL
‑
2。6.如权利要求5所述的方法，其中IL
‑
2是野生型IL
‑
2、经化学修饰的IL
‑
2变体或IL
‑
2类似物。7.如权利要求5所述的方法，其中IL
‑
2是阿地白介素(aldesleukin)或贝培阿地白介素(bempegaldesleukin)。8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中IL
‑
2是以不超过约2.8
×
106IU/m2的剂量施用。9.如权利要求8所述的方法，其中IL
‑
2是以约7.2
×
104IU/kg或约2.8
×
106IU/m2的剂量施用。10.如权利要求8或9所述的方法，其中IL
‑
2每天施用两次或三次。11.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中IL
‑
2的施用不超过每三天一次。12.如权利要求11所述的方法，其中IL
‑
2是以不超过约1.4
×
107IU/m2的剂量施用。13.如权利要求1或2所述的方法，其中试剂是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。14.如权利要求13所述的方法，其中HDAC抑制剂是选自由以下组成的组：贝利司他(belinostat)、伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)和西达本胺(chidamide)。15.如权利要求14所述的方法，其中HDAC抑制剂是贝利司他。16.如权利要求1或2所述的方法，其中试剂是DNA损伤剂。17.如权利要求16所述的方法，其中DNA损伤剂是选自由以下组成的组：丝裂霉素(mitomycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)及苯达莫司汀(bendamustine)。18.如权利要求17所述的方法，其中DNA损伤剂是苯达莫司汀。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其进一步包括施用有效量的抗CD20抗体。20.如权利要求19所述的方法，其中抗CD20抗体是利妥昔单抗(rituximab)。21.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其进一步包括向受试者施用有效量的免疫检查点抑制剂。22.如权利要求21所述的方法，其中免疫检查点抑制剂是抗PD
‑
1抗体。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中试剂是静脉内施用。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中试剂是在施用抗CD137抗体之前施用。25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中试剂与抗CD137抗体同时施用。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中癌症是液体癌症。
27.如权利要求26所述的方法，其中癌症是非霍奇金淋巴瘤(non
‑
Hodgkin
’
s lymphoma)。28.如权利要求26或27所述的方法，其中癌症是T细胞淋巴瘤。29.如权利要求26或27所述的方法，其中癌症是B细胞淋巴瘤。30.如权利要求26所述的方法，其中癌症是多发性骨髓瘤。31.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中癌症是实体癌症。32.如权利要求31所述的方法，其中癌症是选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌、脑癌、子宫颈癌、膀胱癌和食管癌。33.如权利要求32所述的方法，其中癌症是肺癌。34.如权利要求32所述的方法，其中癌症是黑色素瘤。35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中癌症处于辅助环境或新辅助环境中。36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗培志，刘桂中，A，
申请(专利权)人：天演药业公司，
类型：发明
国别省市：