使用抗CTLA4抗体治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供使用抗CTLA4抗体治疗癌症的组合物和方法，包括对PD‑1或PD‑L1抑制剂具有耐药性或难治性的癌症。还提供了用于本文所述的治疗方法的生物标志物，例如CD8+效应记忆T(T<subgt;em</subgt;)细胞、CD4+T<subgt;em</subgt;细胞、调节性T(T<subgt;reg</subgt;)细胞和自然杀伤(NK)细胞的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本申请属于癌症治疗领域，且涉及使用与人ctla4结合的抗体治疗癌症的组合物和方法。

技术介绍

1、ctla4是免疫球蛋白(ig)蛋白质超家族的起下调t细胞活化以及维持免疫原性体内平衡的作用的成员。已显示在同种同基因鼠前列腺癌模型中，体内抗体介导的ctla4阻断使抗癌免疫应答增强(kwon等(1997)proc natl acad sci usa,94(15):8099-103)。此外，显示阻断ctla4功能会在携带肿瘤的小鼠中，在各种肿瘤生长阶段下，使抗肿瘤t细胞应答增强(yang等(1997)cancer res 57(18):4036-41；hurwitz等(1998)proc natl acad sciusa 95(17):10067-7)。然而，对适于人类使用的基于抗体的治疗剂的开发仍然是困难的，因为从临床前动物模型向人类安全性的转化经常是不良的。因此，存在对在不同物种诸如人和实验动物(例如小鼠、猴、大鼠等)之间具有交叉反应性的抗ctla4抗体的需要，以并行地能够进行动物模型研究以及提供适合人治疗性候选物。此外，存在对开发仅在某些情形下诸如在富含蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种治疗受试者癌症的方法，包括：(a)向受试者施用有效量的抗CTLA4抗体，其中抗体特异性结合包含人CTLA4的氨基酸残基Y105和L106，但不包含残基I108的表位，其中氨基酸残基的编号根据SEQ ID NO:108，(b)随后确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因数(TNF)-α、可溶性CTLA4(sCTLA4)、可溶性PD-L1(sPD-L1)、可溶性CD25(sCD25)、CXCL11、FoxP3、Ki67、CD8+T细胞、CD4+T细胞、CD8+效应记忆T(Tem)细胞、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种治疗受试者癌症的方法，包括：(a)向受试者施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i108的表位，其中氨基酸残基的编号根据seq id no:108，(b)随后确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：il-1β、il-2、il-6、il-10、干扰素(ifn)-γ、肿瘤坏死因数(tnf)-α、可溶性ctla4(sctla4)、可溶性pd-l1(spd-l1)、可溶性cd25(scd25)、cxcl11、foxp3、ki67、cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+效应记忆t(tem)细胞、cd4+tem细胞、调节性t(treg)细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞。

2.如权利要求1所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中与一种或多种生物标志物的基线水平相比，样品施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、treg细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗ctla4抗体。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中与treg细胞的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中与treg细胞的基线水平相比，样品施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低，所述方法还包含向受试者施用进一步周期的有效量的抗ctla4抗体。

6.一种为受试者提供预后的方法，受试者已经施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i108的表位，其中氨基酸残基的编号根据seq id no:108；所述方法包含确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、treg细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞、b细胞，其中：(a)与一种或多种生物标志物的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后选自cd8+t细胞、cd4+t细胞、cd8+tem细胞、cd4+tem细胞、cd8+tem细胞与treg细胞的比率、cd4+tem细胞与treg细胞的比率、nk细胞和b细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加；和/或(b)与treg细胞的基线水平相比，施用抗ctla4抗体后treg细胞的水平降低表明受试者对ctla4抗体具有有效响应的可能性增加。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd8+tem细胞。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd4+tem细胞。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含nk细胞。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含treg细胞。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd8+tem细胞与treg细胞的比率。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物包含cd4+tem细胞与treg细胞的比率。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为血液样品。

14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品为肿瘤活检样品。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中癌症对先前疗法具有耐药性或难治性，其中先前疗法为ctla4、pd-1或pd-1配体抑制剂。

16.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的抗ctla4抗体，其中抗体特异性结合包含人ctla4的氨基酸残基y105和l106，但不包含残基i...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗培志，刘桂中，龚常华，郑松茂，
申请(专利权)人：天演药业公司，
类型：发明
国别省市：