【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请属于癌症治疗领域，且涉及包含与人细胞毒性t淋巴细胞蛋白4(ctla4)结合的抗体的组合疗法。
技术介绍
1、细胞毒性t淋巴细胞蛋白4(ctla4)是免疫球蛋白(ig)蛋白质超家族的起下调t细胞活化以及维持免疫原性体内平衡的作用的成员。已显示在同种同基因鼠前列腺癌模型中，体内抗体介导的ctla4阻断使抗癌免疫应答增强(kwon等(1997)proc natl acad sciusa,94(15):8099-103)。此外，显示阻断ctla4功能会在携带肿瘤的小鼠中，在各种肿瘤生长阶段下，使抗肿瘤t细胞应答增强(yang等(1997)cancer res 57(18):4036-41；hurwitz等(1998)proc natl acad sci usa 95(17):10067-7)。然而，对适于人类使用的基于抗体的治疗剂的开发仍然是困难的，因为从临床前动物模型向人类安全性的转化经常是不良的。因此，存在对在不同物种诸如人和实验动物(例如小鼠、猴、大鼠等)之间具有交叉反应性的抗ctla4抗体的需要，以并行地能够进行动物模型研究以及提供适合人治疗性候选物。此外，存在对开发仅在某些情形下诸如在富含蛋白酶的肿瘤微环境中具有活性的更安全抗ctla4抗体的需要。
技术实现思路
1、本申请提供使用抗ctla4抗体和可活化抗ctla4抗体治疗癌症的方法。本申请还提供使用抗ctla4抗体和第二治疗剂治疗癌症的方法。本申请还提供使用可活化抗ctla4抗体和第二治疗剂治疗癌症的方法。
3、在一些实施方案中，所述可活化抗ctla4抗体可作为单一疗法向有需要患者施用。在其他实施方案中，所述可活化抗ctla4抗体可与本文所述一种或多种额外药剂组合施用。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施方案中，所述结肠直肠癌为微卫星高度不稳定(msi-h)或错误配对修复缺陷(dmmr+)结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述黑色素瘤为葡萄膜(uv)黑色素瘤。
4、在一些实施方案中，可活化抗ctla4抗体的mm还在它的n末端包含额外氨基酸序列。在一些实施方案中，额外氨基酸序列包含seq id no:148的氨基酸序列。
5、在一些实施方案中，可活化抗ctla4抗体的第一裂解位点是选自由以下组成的组的蛋白酶的蛋白酶裂解位点：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(urokinase-typeplasminogen activator，upa)、基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1，mmp-1)、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒(tobacco etch virus，tev)蛋白酶、纤维蛋白溶酶(plasmin)、凝血酶(thrombin)、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d(cathepsin d)、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1(caspase-1)、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。
6、在一些实施方案中，cm还在第一裂解位点的c末端包含第一接头(l1)。在一些实施方案中，l1包含选自由seq id nos:156-163组成的组的氨基酸序列。
7、在一些实施方案中，cm还包含第二裂解位点。在一些实施方案中，第二裂解位点在l1的c末端。在一些实施方案中，第二裂解位点是选自由以下组成的组的蛋白酶的蛋白酶裂解位点：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(upa)、基质金属蛋白酶-1(mmp-1)、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒(tev)蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。在一些实施方案中，第一和第二裂解位点是不同的。
8、在一些实施方案中，cm还在第二裂解位点的c末端包含第二接头(l2)。在一些实施方案中，l2包含选自由seq id nos:156-163组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，cm还在第一裂解位点的n末端包含第三接头(l3)。
9、在一些实施方案中，cm包含至少第一蛋白酶裂解位点，并且以一种或多种选自由以下组成的组的蛋白酶加以裂解：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(upa)、基质金属蛋白酶-1(mmp-1)、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒(tev)蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的可活化抗体，和(b)有效量的抗PD-1抗体；其中所述可活化抗体包含：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体为2E5或特瑞普利单抗。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或结肠直肠癌。
4.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的可活化抗体，和(b)有效量的抗CD137抗体；其中所述可活化抗体包含：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗CD137抗体与SEQ ID NO:231的氨基酸残基51、63-67、69-73、83、89、92、98-104及112-114结合。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含含有SEQ ID NO:232的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:233的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQ ID NO:
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含含有SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VH，和/或含有SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含重链和轻链，且其中所述重链包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列，和/或所述轻链包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列。
9.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含VH和VL，其中所述VH包含含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:243的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQ ID NO:244的氨基酸序列的HVR-H3；且其中所述VL包含含有SEQ ID NO:245的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQ ID NO:247的氨基酸序列的HVR-L3。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含含有SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH，和/或含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VL。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列，和/或所述轻链包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列。
12.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含VH和VL，其中所述VH包含含有SEQ ID NO:252的氨基酸序列的HVR-H1、含有SEQ ID NO:253的氨基酸序列的HVR-H2和含有SEQ ID NO:254的氨基酸序列的HVR-H3；且其中所述VL包含含有SEQ ID NO:255的氨基酸序列的HVR-L1、含有SEQ ID NO:256的氨基酸序列的HVR-L2和含有SEQ ID NO:257的氨基酸序列的HVR-L3。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含含有SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VH，和/或含有SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VL。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:260的氨基酸序列，和/或所述轻链包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列。
15.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中所述抗CD137抗体包含人IgG4 Fc区，任选地其中所述人IgG4 Fc区包含S241P突变，其中编号是根据Kabat进行的。
16.如权利要求4-15中任一项所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或结肠直肠癌。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述MM在它的N末端还包含额外氨基酸序列。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述额外氨基酸序列包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述第一裂解位点是选自由以下组成的组的蛋白酶的蛋白酶...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的可活化抗体，和(b)有效量的抗pd-1抗体；其中所述可活化抗体包含：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗pd-1抗体为2e5或特瑞普利单抗。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或结肠直肠癌。
4.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的可活化抗体，和(b)有效量的抗cd137抗体；其中所述可活化抗体包含：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗cd137抗体与seq id no:231的氨基酸残基51、63-67、69-73、83、89、92、98-104及112-114结合。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述vh包含含有seq id no:232的氨基酸序列的hvr-h1、含有seq id no:233的氨基酸序列的hvr-h2和含有seq id no:234的氨基酸序列的hvr-h3；且其中所述vl包含含有seq id no:235的氨基酸序列的hvr-l1、含有seq id no:236的氨基酸序列的hvr-l2和含有seq id no:237的氨基酸序列的hvr-l3。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含含有seq id no:238的氨基酸序列的vh，和/或含有seq id no:239的氨基酸序列的vl。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含重链和轻链，且其中所述重链包含seq id no:240的氨基酸序列，和/或所述轻链包含seq id no:241的氨基酸序列。
9.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含vh和vl，其中所述vh包含含有seq id no:242的氨基酸序列的hvr-h1、含有seq id no:243的氨基酸序列的hvr-h2和含有seq id no:244的氨基酸序列的hvr-h3；且其中所述vl包含含有seq id no:245的氨基酸序列的hvr-l1、含有seq id no:246的氨基酸序列的hvr-l2和含有seq id no:247的氨基酸序列的hvr-l3。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含含有seq id no:248的氨基酸序列的vh，和/或含有seq id no:249的氨基酸序列的vl。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含seq id no:250的氨基酸序列，和/或所述轻链包含seq id no:251的氨基酸序列。
12.如权利要求4或5所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含vh和vl，其中所述vh包含含有seq id no:252的氨基酸序列的hvr-h1、含有seq id no:253的氨基酸序列的hvr-h2和含有seq id no:254的氨基酸序列的hvr-h3；且其中所述vl包含含有seq id no:255的氨基酸序列的hvr-l1、含有seq id no:256的氨基酸序列的hvr-l2和含有seq id no:257的氨基酸序列的hvr-l3。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含含有seq id no:258的氨基酸序列的vh，和/或含有seq id no:259的氨基酸序列的vl。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含seq id no:260的氨基酸序列，和/或所述轻链包含seq id no:261的氨基酸序列。
15.如权利要求4-14中任一项所述的方法，其中所述抗cd137抗体包含人igg4 fc区，任选地其中所述人igg4 fc区包含s241p突变，其中编号是根据kabat进行的。
16.如权利要求4-15中任一项所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或结肠直肠癌。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述mm在它的n末端还包含额外氨基酸序列。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述额外氨基酸序列包含seq id no:148的氨基酸序列。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述第一裂解位点是选自由以下组成的组的蛋白酶的蛋白酶裂解位点：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(upa)、基质金属蛋白酶-1(mmp-1)、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒(tev)蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述cm还在第一裂解位点的c末端包含第一接头(l1)。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述l1包含选自由seq id nos:156-163组成的组的氨基酸序列。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述cm还包含第二裂解位点。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述第二裂解位点在l1的c末端。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述第二裂解位点是选自由以下组成的组的蛋白酶的蛋白酶裂解位点：尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(upa)、基质金属蛋白酶-1(mmp-1)、mmp-2、mmp-3、mmp-8、mmp-9、mmp-14、烟草蚀刻病毒(tev)蛋白酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、因子x、psa、psma、组织蛋白酶d、组织蛋白酶k、组织蛋白酶s、adam10、adam12、adamts、卡斯帕酶-1、卡斯帕酶-2、卡斯帕酶-3、卡斯帕酶-4、卡斯帕酶-5、卡斯帕酶-6、卡斯帕酶-7、卡斯帕酶-8、卡斯帕酶-9、卡斯帕酶-10、卡斯帕酶-11、卡斯帕酶-12、卡斯帕酶-13、卡斯帕酶-14和tace。
25.如权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述第一和第二裂解位点是不同的。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述cm还在第二裂解位点的c末端包含第二接头(l2)。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述l2包含选自由seq id nos:156-163组成的组的氨基酸序列。
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