用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法、增加细胞吞噬作用的方法以及医药组合物技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法，包括：确定一需接受治疗的主体；以及给予该主体一有效量的一式(I)化合物：其中，每一R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9各自独立为H、卤素或C1‑6烷基；R5为H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳烷基、杂芳烷基、C3‑

【技术实现步骤摘要】
用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法、增加细胞吞噬作用的方法以及医药组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法、增加细胞吞噬作用的方法以及医药组合物。

技术介绍

[0002]CD47为一种在正常细胞上表达的(expressed)蛋白质，作为免疫检查点来抑制巨噬细胞介导的宿主细胞破坏。它与信号调节蛋白α(SIRPα)结合，这是一种在骨髓细胞上表达的膜醣蛋白(membrane glycoprotein)。CD47
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SIRPα结合形成一个信号轴，将宿主细胞标记为自身，以避免免疫系统的吞噬作用。
[0003]通常在癌细胞中CD47为正向调控的(upregulated)，形成丰富的 CD47
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SIRPα轴，使癌细胞避免被巨噬细胞消除。此外，在患有纤维化疾病、动脉粥样硬化或传染病的患者中也发现了CD47的正向调控 (upregulation)。参见，例如，Cui Nat.Commun.11，2795(2020)；Kojima等人，Nature 536，86
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90(2016)；和Tal等人，mBio 11(2020)。阻断 CD47
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SIRPα信号轴促进癌细胞的破坏，并为纤维化疾病、动脉粥样硬化和传染病提供新的治疗方法。
[0004]然而，通过抑制CD47
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SIRPα信号轴来开发一种涉及CD47正向调控的病症的有效治疗方法是一个挑战，因为现有技术未提供关于如何选择用于这种治疗的化合物的明确指引。

技术实现思路

[0005]在实现本专利技术构思的过程中，专利技术人发现，某些苯并咪唑化合物可用于治疗涉及CD47正向调控的病症(例如癌症)。
[0006]在一实施例中，本专利技术提供一种用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法。该方法包括步骤：(i)确定一需接受治疗的主体；以及(ii)给予该主体一有效量(例如，一日剂量为10mg/kg至200mg/kg)的一式(I)的苯并咪唑化合物：
[0007][0008]其中，每一R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9各自独立为H、卤素或 C1‑6烷基；R5为H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳烷基、杂芳烷基、C3‑
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环烷基或C1‑8杂环烷基；Het为C5‑6杂芳基；以及X为CH2或CO。
[0009]式(I)化合物可以具有一或多个以下特征：(i)每一R1、R2、R3及R4各自独立为H或F；
(ii)每一R6、R7、R8及R9为H；(iii)R5为H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、金刚烷基(adamantanyl)、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丙基甲基、4
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甲氧基苄基、4
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氯苄基或3
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甲基异恶唑
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基甲基；以及(iv)Het为四唑、恶二唑、噻唑、异恶唑或噻吩的基团。
[0010]式(I)的示例性化合物包括化合物1
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35，其结构如下所示：
[0011][0012][0013][0014][0015][0016][0017]较佳的化合物为化合物30、化合物32和化合物34。
[0018]上述方法适用于治疗一癌症、一纤维化疾病、一动脉粥样硬化 (atherosclerosis)或一传染病。
[0019]可通过该方法治疗的癌症包括卵巢癌、乳房癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金氏症淋巴瘤、急变期(blast crisis)慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)和多发性骨髓瘤的癌症。除了式(I) 化合物之外，还经常向患者施用选自由治疗性抗体、分子标靶药物 (molecular targeting agent)、化学治疗药物、免疫治疗药物及其组合所组成的群组的抗癌药物。有用的治疗性抗体包括抗PD
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L1抗体、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗CD47抗体、抗CD20
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CD47双专一性抗体(bispecific antibody)、CD19
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CD47双专一性抗体、CD47
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PD
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L1双专一性抗体、CD47
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PD
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1双专一性抗体、抗CD47
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HER2双专一性抗体及其任意组合。专一性抗体为CD47抗体B6H12.2、Hu5F9
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G4、IT
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061、CC
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90002、SRF231、 SHR
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1603、AO
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176、TJC4、TJC4
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CK、SY102、PSTx
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23、MBT
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001、IMC
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002、 HMBD
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004B、HLX24、BAT6004、AUR
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105、AUR
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104及LYN00301；CD47 双专一性抗体NI
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1701、IBI188、IMM03、NI
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1801、PDL1/CD47 BsAv、 IMM2502、IBI322、ABP
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160、HMBD
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004A及BH
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29xx；SIRPα抑制剂 ALX148、KWAR23、TTI
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621、TTI
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622、OSE
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172、CC
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95251、IMM01、 FSI
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189及CTX
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5861；以及SIRPα双专一性抑制剂SL
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172154、IMM02及 DSP107。
[0020]化学治疗药物的实例是选自由阿霉素(doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)及其组合所组成的群组。分子标靶药物包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼 (erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、奥希替尼 (osimertinib)、拉帕替尼(lapatinib)、图卡替尼(tucatinib)、来那替尼(neratinib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozentinib)、舒尼替尼(suni本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗涉及CD47正向调控的病症的方法，其特征在于，包括：确定一需接受治疗的主体；以及给予该主体一有效量的一式(I)化合物：其中，每一R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9各自独立为H、卤素或C1‑6烷基；R5为H、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳烷基、杂芳烷基、C3‑
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环烷基或C1‑8杂环烷基；Het为C5‑6杂芳基；以及X为CH2或CO。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每一R1、R2、R3及R4各自独立为H或F，且每一R6、R7、R8及R9为H。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R5为H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、金刚烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丙基甲基、4
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甲氧基苄基、4
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氯苄基或3
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甲基异恶唑
‑5‑
基甲基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Het为四唑、恶二唑、噻唑、异恶唑或噻吩的基团。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每一R1、R2、R3及R4各自独立为H或F；R5为H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、金刚烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丙基甲基、4
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甲氧基苄基、4
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氯苄基或3
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甲基异恶唑
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基甲基；每一R6、R7、R8及R9为H；且Het为四唑、恶二唑、噻唑、异恶唑或噻吩的基团。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该化合物是选自由化合物1
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35所组成的群组。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该病症为一癌症、一纤维化疾病、动脉粥样硬化或一传染病，其中该癌症是选自卵巢癌、乳房癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金氏症淋巴瘤、急变期慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的癌症；该纤维化疾病是选自由膀胱纤维化、心脏纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、胰腺纤维化和硬皮病所组成的群组；以及该传染病是由一病毒、一细菌或一原生动物所引起。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括给予该主体一抗癌药物，该抗癌药物是选自由治疗性抗体、分子标靶药物、化学治疗药物、免疫治疗药物及其组合所组成的群组，其中，该病症为一癌症；
该治疗性抗体是选自由抗PD
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L1抗体、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗CD47抗体、抗CD20
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CD47双专一性抗体、CD19
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CD47双专一性抗体、CD47
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PD
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L1双专一性抗体、CD47
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PD
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1双专一性抗体、抗CD47
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HER2双专一性抗体及其组合所组成的群组；该化学治疗药物是选自由阿霉素、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、环磷酰胺及其组合所组成的群组；该分子标靶药物是选自由吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、拉帕替尼、图卡替尼、来那替尼、索拉非尼、瑞格非尼、乐伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、阿西替尼及其组合所组成的群组；该免疫治疗药物是选自由尼沃单抗、伊匹单抗、派立珠单抗、阿特珠单抗、艾维路单抗、德瓦鲁单抗及其组合所组成的群组。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该式(I)化合物以一日10mg/kg至200mg/kg的剂量施用。10.一种增加细胞吞噬作用的方法，其特征在于，包括以一式(I)化合物接触细胞：以及暴露该细胞于一吞噬细胞中，其中该细胞表达CD47；其中，每一R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及R9各自独立为H、卤素或C1‑6烷基；R5为H、卤素、C1‑6烷基、芳烷基、杂芳烷基、C3‑
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环烷基或C1‑8杂环烷基；Het为C5‑6杂芳基；以及X为CH2或CO。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，每一R1、R2、R3及R4各自独立为H或F，且每一R6、R7、R8及R9为H。12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，R5为H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、金刚烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丙基甲基、4
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甲氧基苄基、4
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氯苄基或3
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甲基异恶唑
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基甲基。13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，Het为四唑、恶二唑、噻唑、异恶唑或噻吩的基团。14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，每一R1、R2、R3及R4各自独立为H或F；R5为H、CF3、CH2CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、金刚烷基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丙基甲基、4
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甲氧基苄基、4
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氯苄基或3
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甲基异恶唑
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基甲基；每一R6、R7、R8及R9为H；且Het为四唑、恶二唑、噻唑、异恶唑或噻吩的基团。15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，该化合物是选自由化合物1
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35所组成的群组。
16.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，该细胞为一癌细胞或一骨髓细胞，其中该癌细胞在卵巢、乳房、结肠、膀胱、前列腺、脑、头颈、肺、胃、胰脏、淋巴系统、骨骼或血液中；以及该骨髓细胞在其表面上具有SIRPα，该骨髓细胞为一巨噬细胞、一单核细胞、一嗜中性球、一嗜碱性球、一嗜酸性球或一树突细胞。17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，还包括以一抗癌药物接触该细胞，该抗癌药物是选自由一治疗性抗体、一分子标靶药物、一化学治疗药物、一免...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志豪，颜婉菁，叶灯光，陈炯东，王惠钧，黄开发，
申请(专利权)人：刘扶东，
类型：发明
国别省市：