EGFR、KRAS、BRAF和其他靶标的抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的化合物。本发明专利技术提供了用于治疗癌症的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EGFR、KRAS、BRAF和其他靶标的抑制剂及其用途

技术介绍

[0001]EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)作为治疗具有体细胞突变(如L858R或外显子19缺失，即E746
‑
A750缺失)的肺腺癌的单药最为成功，所述体细胞突变赋予对此类药物的敏感性，根据种族和性别的不同，这种肺腺癌会在7％
‑
20％的患者中发生(19)。不幸的是，反应很少持续超过一年，因为几乎所有患者都对治疗产生耐药性(20)。第三代不可逆抑制剂奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)可有效治疗未经治疗的患者以及对第一代或第二代TKI产生耐药性的患者(7)。然而，在用奥希替尼治疗的一年内，大多数患者在EGFR激酶结构域中发生了另一个突变(C797S)，所述结构域是药物结合位点(12、21、22)。尽管已经报道了靶向奥希替尼耐药性EGFR的几种方法(12、13、23)，但截至目前，这些具有C797S突变的患者尚无TKI治疗选择。化疗是唯一的选择。
[0002]RAS家族由三位成员组成：KRAS、NRAS和HRAS。KRAS是人类癌症中最常发生突变的单一癌基因。在美国，KRAS突变普遍存在于患有三种最难根治癌症类型中的任何一种的患者癌细胞中：95％的胰腺癌、45％的结肠直肠癌和35％的肺癌。
[0003]由于KRAS突变在特别顽固的癌症中普遍存在，因此，人们进行了大量的药物发现工作，致力于研发出可阻断KRAS功能的治疗策略。这些努力包括(i)直接靶向方法，例如破坏蛋白
‑
蛋白(例如，RAS
‑
Raf)相互作用和共价不可逆KRAS
‑
G12C抑制；(ii)间接靶向方法，例如减少质膜上的RAS种群和靶向下游效应信号蛋白(例如，ERK或mTOR)。尽管付出了巨大的努力，但能有效阻断KRAS功能的临床上可行的癌症疗法仍然未见踪影。
[0004]鉴于上述情况，需要靶向EGFR、KRAS、cMET、BRAF和/或其他靶标的癌症治疗剂。还需要一种治疗癌症的治疗剂，该治疗剂在初次使用后不会产生耐药性。

技术实现思路

[0005]本文提供了用于治疗癌症的化合物和方法。更具体地，提供了EGFR、KRAS和/或BRAF的调节剂，以及这种调节剂在治疗或预防与这些靶标的异常活性相关的疾病或病症(例如，癌症)中的用途。
[0006]本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]X是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
10
亚环烷基或4
‑
6元亚杂环，并且X任选被1
‑
5个独立选自R3和R4的基团取代；
[0009]Y是C0‑6亚烷基、C3‑6亚烯基、C3‑6亚炔基，并且Y任选被1
‑
3个独立选自卤基、N(R3)2和R3的基团取代；
[0010]A是C6‑
10
芳基或具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基，并且A任选被1至
3个R4取代；
[0011]B是C6‑
10
芳基、具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基、3
‑
8元环烷基环或具有1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的4
‑
10元杂环，并且B任选被1至3个R5取代；
[0012]Z是O、S、NH或NR3；
[0013]R1和R2各自独立地是C1‑6烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基或C3‑6环烷基，或者R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4
‑
8元环烷基或杂环，其中所述杂环具有1个或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基或杂环任选被1
‑
2个R4取代；
[0014]每个R3独立地是OH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、苯基、O
‑
苯基、苄基、O
‑
苄基、C3‑6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4
‑
10元杂环、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的(O)0‑1‑5‑
10元杂芳基，或者两个R3与其所连接的原子一起形成C3‑6环烷基(例如C4‑6环烯基)或具有一个选自N、O和S的杂原子的4
‑
6元杂环；
[0015]每个R4和R5独立地是卤基、NO2、氧代、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、C1‑4硫代烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CHO、C(＝O)R6、C(＝O)N(R6)2、S(O)0‑2R6、SO2N(R6)2、NH2、NHR6、N(R6)2、NR7COR6、NR7SO2R6、P(＝O)(R6)2、C3‑6环烷基、具有1至4个选自N、O或S的杂原子的4
‑
10元杂环(例如氧杂环丁基、氧杂环丁氧基、氧杂环丁基氨基、氧杂环戊基、氧杂环戊基氧基、氧杂环戊基氨基、噁烷基、噁烷基氧基、噁烷基氨基、氧杂环庚基、氧杂环庚基氧基、氧杂环庚基氨基、氮杂环丁基、氮杂环丁基氧基、氮杂环丁基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚基、氮杂环庚基氧基、氮杂环庚基氨基、二氧杂环戊基、二噁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代
‑
S,S
‑
二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚基、二氧杂环庚基氧基、二氧杂环庚基氨基、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚基氧基、氧氮杂环庚基氨基、二氮杂环庚基、二氮杂环庚基氧基或二氮杂环庚基氨基)；
[0016]每个R6独立地是H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基、COOR7、CON(R7)2、C0‑3亚烷基
‑
C3‑8环烷基、C0‑3亚烷基
‑
C6‑
10
芳基、C0‑3亚烷基
‑
(具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的4
‑
10元杂环)或C0‑3亚烷基
‑
(具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基)，其中所述芳基、杂环或杂芳基任选被1至3个R7取代；并且
[0017]每个R7独立地是H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基。
[0018]本文进一步提供了使用所公开的化合物调节EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF的方法。本公开的其他方面包括使用所公开的化合物抑制EGFR二聚化的方法，以及使用所公开的化合物诱导EGFR降解的方法。在一些情况下，该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
10
亚环烷基或4
‑
6元亚杂环，并且X任选被1
‑
5个独立选自R3和R4的基团取代；Y是C0‑6亚烷基、C3‑6亚烯基、C3‑6亚炔基，并且Y任选被1
‑
3个独立选自卤基、N(R3)2和R3的基团取代；A是C6‑
10
芳基或具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基，并且A任选被1至3个R4取代；B是C6‑
10
芳基、具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基、3
‑
8元环烷基环或具有1
‑
3个选自N、O和S的杂原子的4
‑
10元杂环，并且B任选被1至3个R5取代；Z是O、S、NH或NR3；R1和R2各自独立地是C1‑6烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基或C3‑6环烷基，或者R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4
‑
8元环烷基或杂环，其中所述杂环具有1个或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基或杂环任选被1
‑
2个R4取代；每个R3独立地是OH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、苯基、O
‑
苯基、苄基、O
‑
苄基、C3‑6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4
‑
10元杂环、或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的(O)0‑1‑5‑
10元杂芳基，或者两个R3与其所连接的原子一起形成C3‑6环烷基(例如C4‑6环烯基)或具有一个选自N、O和S的杂原子的4
‑
6元杂环；每个R4和R5独立地是卤基、NO2、氧代、氰基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、C1‑4硫代烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CHO、C(＝O)R6、C(＝O)N(R6)2、S(O)0‑2R6、SO2N(R6)2、NH2、NHR6、N(R6)2、NR7COR6、NR7SO2R6、P(＝O)(R6)2、C3‑6环烷基、具有1至4个选自N、O或S的杂原子的4
‑
10元杂环(例如氧杂环丁基、氧杂环丁氧基、氧杂环丁基氨基、氧杂环戊基、氧杂环戊基氧基、氧杂环戊基氨基、噁烷基、噁烷基氧基、噁烷基氨基、氧杂环庚基、氧杂环庚基氧基、氧杂环庚基氨基、氮杂环丁基、氮杂环丁基氧基、氮杂环丁基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚基、氮杂环庚基氧基、氮杂环庚基氨基、二氧杂环戊基、二噁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代
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S,S
‑
二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚基、二氧杂环庚基氧基、二氧杂环庚基氨基、氧氮杂环庚基、氧氮杂环庚基氧基、氧氮杂环庚基氨基、二氮杂环庚基、二氮杂环庚基氧基或二氮杂环庚基氨基)；每个R6独立地是H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基、COOR7、CON(R7)2、C0‑3亚烷基
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C3‑8环烷基、C0‑3亚烷基
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C6‑
10
芳基、C0‑3亚烷基
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(具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的4
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10元杂环)或C0‑3亚烷基
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(具有1
‑
4个选自N、O和S的杂原子的5
‑
10元杂芳基)，其中所述芳基、杂环或杂芳基任选被1至3个R7取代；并且每个R7独立地是H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6烯基、C3‑6炔基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为C1‑6烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中R1和R2各自为甲基。4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4
‑
8元环烷基或杂环。5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5元或6元环烷基或杂环。6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环己基环。7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成具有以下结构的杂环：其中*表示与所述式I化合物的其余部分的连接点。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中A为C6‑
10
芳基。9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中A为苯基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中B为C6‑
10
芳基。11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中B为苯基。12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆克什，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：