用组合疗法治疗癌症的方法技术

本文提供了使用本文提供的化合物(例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或化合物7，或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物)与第二活性剂的组合治疗癌症的方法。该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用组合疗法治疗癌症的方法
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月25日提交的美国临时申请号63/044,127的优先权，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]2.序列表
[0004]本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。该CRF标题为14247
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544
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228_Seqlisting_ST25.txt，创建于2021年6月21日，并且大小为11,150字节，通过引用以其整体并入本文。
3.

[0005]本文提供了使用本文提供的化合物(例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或化合物7，或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物)与第二活性剂的组合治疗癌症的方法。
4.
技术介绍

[0006]癌症的主要特征是来自给定正常组织的异常细胞数量增加、这些异常细胞侵袭邻近组织、或恶性细胞通过淋巴或血液扩散到局部淋巴结以及转移。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于微小的肿瘤前变化，这些变化在某些条件下可能进展至瘤形成。肿瘤病变可能进行克隆性演变并发展出越来越强的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症疗法可能包括手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology[自然临床肿瘤学评论]11,628
‑
630(2014)中探讨了癌症治疗的最新进展。
[0007]目前所有的癌症疗法对患者都有显著的弊端。例如，由于患者的健康状况，手术可能是禁忌的，或可能是患者不可接受的。此外，手术可能无法完全去除肿瘤组织。放射疗法仅在肿瘤组织对放射的敏感性高于正常组织时才有效。此外，放射疗法可能会经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单药剂使用。虽然激素疗法可能有效，但它经常用于在其他治疗已去除大部分癌细胞之后预防或延迟癌症的复发。
[0008]尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。几乎所有的化疗剂都有毒性，并且化疗会引起严重且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有耐药性或会产生耐药性。事实证明对治疗方案中使用的特定化疗剂具有耐药性的那些细胞通常对其他药物具有耐药性，即使那些药剂的作用机制不同于特定的治疗中所用药物的机制亦是如此。这种现象被称为多向耐药性或多药耐药性。由于耐药性，对于标准化疗治疗方案，许多癌症被证明难治或变得难治。
[0009]血液恶性肿瘤是始于造血组织(如骨髓)或免疫系统细胞的癌症。血液恶性肿瘤的
实例是白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。血液恶性肿瘤更特定的实例包括但不限于急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
[0010]多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体，并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二最常见的血液恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切病因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中的蛋白质(包括但不限于M蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β
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微球蛋白)水平高，例外的是一些患者(估计有1％至5％)的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌型骨髓瘤)。M蛋白(单克隆蛋白的简称)也称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中，但患有非分泌型骨髓瘤的患者或骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者除外。
[0011]骨骼症状(包括骨痛)是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL
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1、IL
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6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子(也称为细胞因子)可防止骨髓瘤细胞的细胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时有放射学可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病、贫血、粘滞性过高、感染和肾功能不全。
5.
技术实现思路

[0012]本文提供了使用本文提供的化合物(例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或化合物7，或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物)与第二活性剂的组合治疗癌症的方法，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂(例如，BI2536)、BRD4抑制剂(例如，JQ1)、BET抑制剂(例如，化合物A)、NEK2抑制剂(例如，JH295)、AURKB抑制剂(例如，AZD1152)、MEK抑制剂(例如，曲美替尼(trametinib))、PHF19抑制剂、BTK抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib))、mTOR抑制剂(例如，依维莫司(everolimus))、PIM抑制剂(例如，LGH
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447)、IGF
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1R抑制剂(例如，林西替尼(linsitinib))、XPO1抑制剂(例如，塞利尼索(selinexor))、DOT1L抑制剂(例如，SGC0946或匹诺司他(pinometostat))、EZH2抑制剂(例如，他泽司他(tazemetostat)、UNC1999或CPI
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1205)、JAK2抑制剂(例如，菲卓替尼(fedratinib))、BIRC5抑制剂(例如，YM155)、或DNA甲基转移酶抑制剂(例如，阿扎胞苷)中的一种或多种。
[0013]还提供了药物组合物用于在本文提供的方法中使用，这些药物组合物配制用于通过合适的途径和手段施用并含有有效浓度的本文提供的化合物，例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、或化合物7，或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物，且任选地包含至少一种药物载体。在一个实施例中，药物组合物递送有效治疗癌症的量的本文提供的化合物与本文提供的第二活性剂的组合。
[0014]在一个实施例中，癌症是血液恶性肿瘤。在一个实施例中，癌症是多发性骨髓瘤(MM)。
[0015]本文提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以在彼此以及上述疗法中的一种或多种施用时同时施用、在彼此以及上述疗法中的一种或多种施用之前施用、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的(S)
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(4
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((4
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(吗啉代甲基)苄基)氧基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮(化合物5)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。2.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的(S)
‑4‑
(4
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(4
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(((2
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(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯甲腈(化合物6)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。3.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的4
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氨基
‑2‑
(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮(化合物1)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。4.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的3
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
氧代
‑
1,3二氢
‑
异吲哚
‑2‑
基)
‑
哌啶
‑
2,6
‑
二酮(化合物2)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。5.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2
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(2,6
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二氧代
‑3‑
哌啶基)
‑
1H
‑
异吲哚
‑
1,3(2H)
‑
二酮(化合物3)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。6.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的3
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(5
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
喹唑啉
‑3‑
基)
‑
哌啶
‑
2,6
‑
二酮(化合物4)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑
制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
‑
1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。7.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2
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(4
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氯苯基)
‑
N
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((2
‑
(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺(化合物7)、或其立体异构体或立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、笼合物、或多晶型物与第二药剂的组合，其中该第二活性剂是PLK1抑制剂、BRD4抑制剂、BET抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF
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1R抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BIRC5抑制剂、或DNA甲基转移酶抑制剂中的一种或多种。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该第二药剂是PLK1抑制剂。9.如权利要求8所述的方法，其中该PLK1抑制剂是BI2536、伏拉塞替、CYC140、昂万塞替、GSK461364、或TAK960，或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体、或药学上可接受的盐。10.如权利要求9所述的方法，其中该PLK1抑制剂是BI2536。11.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该第二药剂是BRD4抑制剂。12.如权利要求11所述的方法，其中该BRD4抑制剂是JQ1。13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该第二药剂是BET抑制剂。14.如权利要求13所述的方法，其中该B...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：