包含(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的药物组合物及其使用方法技术

本文提供了药物组合物(例如，口服剂量配制品)，这些药物组合物包含(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含(S)
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二氧代哌啶
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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氟苯甲腈的药物组合物及其使用方法
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月7日提交的美国临时申请号63/048,998的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
2.

[0003]本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含(S)
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二氧代哌啶
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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氟苯甲腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素异构体、或药学上可接受的盐，以及载体或稀释剂。本文还提供了使用这样的药物组合物治疗、预防和管理各种障碍的方法。
3.
技术介绍

[0004]多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并在免疫功能中发挥关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液学恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切病因仍然未知。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高水平的蛋白质，这些蛋白质包括但不限于M蛋白和其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β
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微球蛋白，但一些患者(估计为1％至5％)除外，这些患者的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌型骨髓瘤)。M蛋白(单克隆蛋白的缩写，也称为副蛋白)是一种由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者(除了患有非分泌型骨髓瘤或骨髓瘤细胞产生免疫球蛋白轻链与重链的患者)的血液或尿液中。
[0005]骨骼症状(包括骨痛)是多发性骨髓瘤临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL
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1、IL
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6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中流失，导致溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，其可以防止骨髓瘤细胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时具有放射学上可检测的骨髓瘤相关的骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病、贫血、高黏滞(hyperviscosity)、感染和肾功能不全。
[0006]目前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及手术、干细胞移植、化疗、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种以消除患者的多发性骨髓瘤细胞。目前的所有疗法方法对患者而言都有明显的缺点。
[0007]在过去十年中，新型治疗剂(特别是免疫调节药物，如来那度胺和泊马度胺)显著提高了多发性骨髓瘤患者的应答率并延长了多发性骨髓瘤患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，在许多多发性骨髓瘤患者中，即使在这些患者已经获得完全应答(CR)之后，仍会存在低于骨髓(BM)形态学、免疫固定蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留病，并最终导致疾病复发。骨髓瘤的微量残留病(MRD)是无进展生存期(PFS)的独立
预测因子，并正在考虑作为替代试验终点来改善有效治疗(特别是一线试验)的鉴定，这些有效治疗目前需要5至10年的随访来鉴定生存差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微量残留病(MRD)提供了预测PFS和OS以及做出治疗决定的预后值。可以使用治疗后0.01％的阈值(10
‑4)检测骨髓瘤中微量残留病(MRD)，即，认为多发性骨髓瘤细胞占总骨髓单核细胞的比例为10
‑4个细胞或更少是MRD阴性，并且具有10
‑4个细胞或更高的情况是MRD阳性。10
‑4MRD阈值最初是基于技术能力，但现在通过流式细胞术在10
‑5以及通过高通量测序在10
‑6下进行定量MRD检测是可能的。(Rawstron等人,Blood[血液]2015；125(12):1932
‑
1935)。测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR、ASO PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。Faham等人的美国专利号8,628,927中也描述了例如基于克隆型特性测量的MRD测定，将其通过引用并入本文。
[0008]非常需要用于治疗、预防和管理多发性骨髓瘤(包括用于新诊断多发性骨髓瘤或对标准治疗难治的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物和方法。
[0009]各种可能的药物组合物(例如，包含不同赋形剂的口服剂量配制品)为给定的药物化合物创造了物理和化学性质的潜在差异。药物组合物的发现和选择对于开发有效、稳定和可销售的药物产品非常重要。
4.
技术实现思路

[0010]某些包含化合物1的药物组合物先前描述于美国申请号16/737,721中，将其全部内容通过引用并入本文。
[0011]本文提供了药物组合物(例如，口服剂量配制品)，这些药物组合物包含：1)化合物1的氢溴酸盐：
[0012][0013]2)甘露醇和纤维素的混合物或甘露醇和淀粉的混合物、3)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、4)淀粉乙醇酸钠(SSG)、以及5)硬脂酸。
[0014]本文还提供了药物组合物(例如，口服剂量配制品)，这些药物组合物包含：1)化合物1：
[0015][0016]2)甘露醇和淀粉的混合物、3)硬脂富马酸钠、以及4)任选地富马酸。
[0017]化合物1的化学名称为(S)
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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基)
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氟苯甲腈。本文还提供了制备药物组合物的方法。
[0018]本文提供的药物组合物是用于在动物或人中使用的有用配制品。因此，本文的实施例涵盖这些药物组合物作为最终药物产品的用途。某些实施例提供了用于制备具有改善性质的最终剂型的药物组合物，这些改善性质例如，制造、加工、配制和/或储存最终药物产品所需的粉末流动性、压实性、压片性、稳定性和赋形剂相容性等。
[0019]还提供了药物组合物，这些药物组合物经配制用于通过适当的途径和方式施用，含有有效浓度的本文提供的化合物1。在一个实施例中，药物组合物是口服剂量配制品。在一个实施例中，药物组合物是立即释放(IR)口服剂量配制品。
[0020]在一个实施例中，药物组合物递送有效治疗多发性骨髓瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，该药物组合物包含1)化合物1的氢溴酸盐：2)甘露醇和纤维素的混合物或甘露醇和淀粉的混合物、3)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、4)淀粉乙醇酸钠(SSG)、以及5)硬脂酸。2.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物包含：1)量为约0.05至约3％w/w的化合物1的氢溴酸盐；2)量为约70至约98％w/w的载体或稀释剂；3)量为约0.5至约10％w/w的HPMC；4)量为约0.5至约10％w/w的SSG；以及5)量为约0.5至约8％w/w的硬脂酸；并且其中该载体或稀释剂是甘露醇和纤维素的混合物或甘露醇和淀粉的混合物。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该化合物1的氢溴酸盐是化合物1的结晶氢溴酸盐。4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中该化合物1的氢溴酸盐的特征在于XRPD图包含在大约10.3、19.3、和24.0
°
2θ处的峰。5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中该化合物1的氢溴酸盐的量为约0.1至约1.5％w/w。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该化合物1的氢溴酸盐的量为约0.16至约0.65％w/w。7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中该组分2)是甘露醇和纤维素的混合物。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中该纤维素是微晶纤维素(MCC)。9.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中该组分2)是甘露醇和淀粉的混合物。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中该淀粉是部分预胶化淀粉。11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中该甘露醇和纤维素的混合物或该甘露醇和淀粉的混合物的量为约80至约90％w/w。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中该甘露醇和纤维素的混合物或该甘露醇和淀粉的混合物的量为约85至约86％w/w。13.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中该甘露醇的量为约35至约93％w/w，并且该纤维素或淀粉的量为约5至约35％w/w。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中该甘露醇的量为约50至约80％w/w，并且该纤维素或淀粉的量为约10至约30％w/w。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该甘露醇的量为约65至约66％w/w，并且该纤维素或淀粉的量为约20％w/w。16.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中该纤维素或淀粉与该甘露醇的
重量比为约1:1至约1:20。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中该纤维素或淀粉与该甘露醇的重量比为约1:1.7至约1:8。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中该纤维素或淀粉与该甘露醇的重量比为约1:3.3。19.如权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC是HPMC E5。20.如权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中该HPMC的量为约3至约7％w/w。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该HPMC的量为约5％w/w。22.如权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中该SSG是低pH SSG。23.如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中该SSG的量为约3至约7％w/w。24.如权利要求23所述的药物组合物，其中该SSG的量为约5％w/w。25.如权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中该硬脂酸的量为约2至约6％w/w。26.如权利要求25所述的药物组合物，其中该硬脂酸的量为约4％w/w。27.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物包含：1)量为约0.16％w/w的化合物1的氢溴酸盐；2)量为约65.84％w/w的甘露醇和量为约20％w/w的微晶纤维素；3)量为约5％w/w的HPMC E5；4)量为约5％w/w的低pH SSG；以及5)量为约4％w/w的硬脂酸。28.如权利要求27所述的药物组合物，该药物组合物的总重量为约70mg。29.如权利要求28所述的药物组合物，该药物组合物包含在4号胶囊中。30.如权利要求27所述的药物组合物，该药物组合物的总重量为约140mg。31.如权利要求30所述的药物组合物，该药物组合物包含在2号胶囊中。32.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物包含：1)量为约0.65％w/w的化合物1的氢溴酸盐；2)量为约65.35％w/w的甘露醇和量为约20％w/w的微晶纤维素；3)量为约5％w/w的HPMC E5；4)量为约5％w/w的低pH SSG；以及5)量为约4％w/w的硬脂酸。33.如权利要求32所述的药物组合物，该药物组合物的总重量为约70mg。34.如权利要求33所述的药物组合物，该药物组合物包含在3号胶囊中。35.一种药物组合物，该药物组合物包含1)化合物1：2)甘露醇和淀粉的混合物、3)硬脂富马酸钠、以及4)任选地富马酸。36.如权利要求35所述的药物组合物，该药物组合物包含：1)量为约0.05至约4％w/w的化合物1；2)量为约90至约99.5％w/w的甘露醇和淀粉的混合物；3)量为约0.1至约5％w/w的硬脂富马酸钠；以及4)量为约0至约10％w/w的富马酸。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中化合物1是结晶化...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：