【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了使用(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂组合用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤(mm)是骨髓中浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并在免疫功能中发挥关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液学恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切病因仍然未知。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高水平的蛋白质，这些蛋白质包括但不限于m蛋白和其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白，但一些患者(估计为1％至5％)除外，这些患者的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌型骨髓瘤)。m蛋白(单克隆蛋白的缩写，也称为副蛋白)是一种由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者(除了患有非分泌型骨髓瘤或骨髓瘤细胞产生免疫球蛋白轻链与重链的患者)的血液或尿液中。
2、骨骼症状(包括骨痛)是多发性骨髓瘤临床上最显著的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括il-1、il-6和tnf)，这些因子导致钙从骨骼中流失，导致溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，其可以防止骨髓瘤细胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时具有放射学上可检测的骨髓瘤相关的骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病、贫
3、目前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及手术、干细胞移植、化疗、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种以消除患者的多发性骨髓瘤细胞。目前的所有疗法方法对患者而言都有明显的缺点。
4、在过去十年中，新型治疗剂(特别是免疫调节药物，如来那度胺和泊马度胺)显著提高了多发性骨髓瘤患者的缓解率并延长了多发性骨髓瘤患者的无进展生存期(pfs)和总生存期(os)。然而，在许多多发性骨髓瘤患者中，即使在这些患者已经获得完全缓解(cr)之后，仍会存在低于骨髓(bm)形态学、免疫固定蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留病，并最终导致疾病复发。骨髓瘤的微量残留病(mrd)是无进展生存期(pfs)的独立预测因子，并正在考虑作为替代试验终点来改善有效治疗(特别是一线试验)的鉴定，这些有效治疗目前需要5至10年的随访来鉴定生存差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微量残留病(mrd)提供了预测pfs和os以及做出治疗决定的预后值。可以使用治疗后0.01％的阈值(10-4)检测骨髓瘤中微量残留病(mrd)，即，认为多发性骨髓瘤细胞占总骨髓单核细胞的比例为10-4个细胞或更少是mrd阴性，并且具有10-4个细胞或更高的情况是mrd阳性。10-4mrd阈值最初是基于技术能力，但现在通过流式细胞术在10-5以及通过高通量测序在10-6下进行定量mrd检测是可能的。(rawstron等人,blood[血液]2015；125(12):1932-1935)。测量mrd的方法包括vdj的dna测序、聚合酶链反应(pcr)(包括等位基因特异性pcr、aso pcr)和多参数流式细胞术(mpf)。faham等人的美国专利号8,628,927中也描述了例如基于克隆型特性测量的mrd测定，将其通过引用并入本文。
5、非常需要用于治疗、预防和管理多发性骨髓瘤(包括用于新诊断多发性骨髓瘤或对标准治疗难治的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物和方法。
6、本申请的第2部分中对任何参考文献的引用或标识不应理解为承认该参考文献为本申请的现有技术。
技术实现思路
1、本文提供了使用(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂组合用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。在一个实施例中，第二药剂是(i)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)的组合；(ii)达雷木单抗(daratumumab)和地塞米松的组合；(iii)卡非佐米(carfilzomib)和地塞米松的组合；(iv)埃罗妥珠单抗(elotuzumab)和地塞米松的组合；或(v)伊沙妥昔单抗(isatuximab)和地塞米松的组合。
2、在一个实施例中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(i)化合物：
3、
4、或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素体、或药学上可接受的盐，与埃罗妥珠单抗和地塞米松组合向有需要的受试者施用。
5、在一个实施例中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(i)化合物：
6、
7、或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素体、或药学上可接受的盐，与伊沙妥昔单抗和地塞米松组合向有需要的受试者施用。
8、在一个实施例中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤(rrmm)。在一个实施例中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤(ndmm)。
9、在一个实施例中，本文提供了用于治疗本文提供的疾病的方法的本文提供的化合物的组合。
10、当参考以下详细说明时，本文所述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
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1.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天，并在随后一个或多个28天周期的第1天施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天施用。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗静脉内施用，并且将地塞米松静脉内或经口施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1天以约20mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在前两个28天周期的第1、8、15和22天以及在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第1天以约28mg的剂量经口施用和以约8mg的剂量静脉内施用，并在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第8、15和22天以约40mg的剂量经口施用。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天以约10
6.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物：
7.如权利要求6所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天施用。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗静脉内施用，并且将地塞米松静脉内或经口施用。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天以约10mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天以约40mg的剂量静脉内或经口施用。
10.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天以约10mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天以约20mg的剂量静脉内或经口施用。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。
12.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受至少两种前线疗法。
13.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受一种至三种前线疗法。
14.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受两种至四种前线疗法。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中该前线疗法包括含来那度胺的疗法。
16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中该前线疗法包括蛋白酶体抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中该蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)。
19.如权利要求18所述的方法，其中该受试者是符合移植条件的。
20.如权利要求19所述的方法，其中该受试者符合自体干细胞移植(ASCT)条件。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中施用式(I)化合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中施用式(I)化合物的氢溴酸盐。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中将该化合物经口施用。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中将该化合物以约0.1mg至约2mg的剂量每天一次施用。
26.如权利要求25所述的方法，其中将该化合物以约0.3mg至约1mg的剂量每天一次施用。
27.如权利要求25所述的方法，其中将该化合物以约0.3mg、约0.6mg、约0.8mg或约1mg的剂量每天...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天，并在随后一个或多个28天周期的第1天施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天施用。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗静脉内施用，并且将地塞米松静脉内或经口施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1天以约20mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在前两个28天周期的第1、8、15和22天以及在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第1天以约28mg的剂量经口施用和以约8mg的剂量静脉内施用，并在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第8、15和22天以约40mg的剂量经口施用。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将埃罗妥珠单抗在前两个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1天以约20mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在前两个28天周期的第1、8、15和22天以及在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第1天以约8mg的剂量经口施用和以约8mg的剂量静脉内施用，并在从第三个28天周期开始的随后一个或多个28天周期的第8、15和22天以约20mg的剂量经口施用。
6.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的式(i)化合物：
7.如权利要求6所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天施用。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗静脉内施用，并且将地塞米松静脉内或经口施用。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天以约10mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天以约40mg的剂量静脉内或经口施用。
10.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中将伊沙妥昔单抗在第一个28天周期的第1、8、15和22天以约10mg/kg的剂量，并在随后一个或多个28天周期的第1和15天以约10mg/kg的剂量静脉内施用；以及将地塞米松在每个28天周期的第1、8、15和22天以约20mg的剂量静脉内或经口施用。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤(rrmm)。
12.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受至少两种前线疗法。
13.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受一种至三种前线疗法。
14.如权利要求11所述的方法，其中该受试者已接受两种至四种前线疗法。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中该前线疗法包括含来那度胺的疗法。
16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中该前线疗法包括蛋白酶体抑制剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中该蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤(ndmm)。
19.如权利要求18所述的方法，其中该受试者是符合移植条件的。
20.如权利要求19所述的方法，其中该受试者符合自体干细胞移植(asct)条件。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中施用式(i)化合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中施用式(i)化合物的氢溴酸盐。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中将该化合物经口施用。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中将该化合物以约0.1mg至约2mg的剂量每天一次施用。
26.如权利要求25所述的方法，其中将该化合物以约0.3mg至约1mg的剂量每天一次施用。
27.如权利要求25所述的方法，其中将该化合物以约0.3mg、约0.6mg、约0.8mg或约1mg的剂量每天一次施用。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中将该化合物施用7天，随后休息7天，施用14天，随后休息7天，或施用21天，随后休息7天。
29.如权利要求1所述的方法，该方法用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤，该方法包括：(i)在前两个28天周期的第1、8、15和22天，并在随后一个或多个28天周期的第1天施用埃罗妥珠单抗；(ii)在每个28天周期的第1、8、15和22天施用地塞米松；以及(iii)在每...
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