治疗系统性红斑狼疮的方法和作为对疗法临床敏感性的预测指标的生物标志物的用途技术方案

一种确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括从该受试者获得样品并且测量该样品中IKZF3的基因表达水平和/或IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平。IFI44L和RSAD2的基因表达水平。IFI44L和RSAD2的基因表达水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗系统性红斑狼疮的方法和作为对疗法临床敏感性的预测指标的生物标志物的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月2日提交的美国临时专利申请号63/087,008的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
1.

[0003]在一些实施例中，本文提供了使用某些生物标志物在患有各种疾病和障碍(例如系统性红斑狼疮(SLE))的患者中预测和监测对化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物(包括(S)
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[4
‑
(4
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吗啉
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基甲基苄基氧基)
‑1‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢
‑
异吲哚
‑2‑
基]哌啶
‑
2,6
‑
二酮)的临床敏感性和治疗反应或确定它们的剂量的方法。还提供了用于实施该方法的试剂盒。在某些实施例中，本文还提供了确定化合物在治疗疾病中的功效的方法。
2.
技术介绍

[0004]系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因不明的多器官自身免疫性疾病，具有许多临床表现。几乎任何器官都可以受累，但最常见的表现是皮肤、肌肉骨骼和肾脏。SLE通常影响15至44岁之间有生育潜力的年轻女性。SLE的患病率在美国有300,000名患者，全世界有400万名患者，仅在美国每年就有15,000名患者发病。
[0005]SLE的发病机制可能涉及一系列与遗传和环境因素相关的因素。疾病易感性受与免疫反应相关的基因和主要组织相容性复合物I类和II类的基因的影响。另外的易感性源于荷尔蒙环境和下丘脑
‑
垂体肾上腺轴之间的相互作用。此外，SLE的发展与影响凋亡细胞清除和免疫复合物的免疫反应缺陷有关。免疫耐受的丧失、T辅助细胞过多、B细胞抑制缺陷以及T辅助细胞1(Th1)向Th2和Th17免疫反应的转变导致B细胞过度活跃和致病抗体的产生。化学品、药物、紫外线、饮食和病毒等外部因素也促成疾病的发作。
[0006]由于SLE是一种时好时坏的疾病，通常使用NSAID或低效免疫抑制药物(抗疟药和低剂量皮质类固醇)来控制较轻的症状(肌肉骨骼表现、皮肤表现和浆膜炎)。更长时间和更有效地使用皮质类固醇以及非生物疾病缓解抗风湿药(DMARD)是标准治疗，这也可用于治疗那些表现出主要器官受累的患者。生物DMARD疗法与标准疗法相联合可增强对患有更广泛疾病的患者的治疗。贝利木单抗(Belimumab)是一种单克隆抗体和B淋巴细胞刺激物特异性抑制剂，最近已被批准与皮质类固醇和其他自身抗体阳性SLE的标准疗法联合使用。此外，利妥昔单抗是一种B细胞消耗剂，通常超说明书用作对标准治疗无反应的患者的急救药物。
[0007]然而，仍然需要可用于治疗或预防SLE的预防性或治疗性药物。已经进行了许多研究，目的是提供可以安全有效地用于治疗SLE的化合物。这些化合物的临床功效不容易正确预测，因为它只能根据患者的反应来测量，而这通常需要至少几个月的治疗。鉴于常规方法的不足，需要开发高效、灵敏、准确的方法来检测、定量和表征某些化合物的药效学活性。本
专利技术满足了这些和其他需要。
3.
技术实现思路

[0008]在一方面，本文提供确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括(a)从该受试者获得样品；(b)测量样品中IKZF3的基因表达水平；并且(c)如果基于该样品中IKZF3的基因表达水平计算的得分高于参考水平，则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高，其中该治疗化合物是式I的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
[0011]在一些实施例中，得分是相对于样品中参考基因，IKZF3基因表达水平的Log2，或者其中得分是相对于样品中两个或更多个参考基因的平均基因表达水平，IKZF3基因表达水平的Log2。
[0012]在一些实施例中，该方法包括如果得分高于
‑
0.49则确定治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高。
[0013]在一些实施例中，参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。
[0014]在一些实施例中，该方法包括如果得分高于参考水平则确定治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。在一些实施例中，该方法包括如果得分高于参考水平则将治疗化合物的剂量确定为每天约0.5mg。在一些实施例中，该方法包括如果得分高于参考水平则将治疗化合物的剂量确定为每天约0.6mg。在其他实施例中，该方法包括如果得分高于参考水平则将治疗化合物的剂量确定为每天约0.7mg。
[0015]在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用剂量是每天0.45mg或更高的治疗化合物。
[0016]在另一方面，本文提供了治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用剂量是每天0.45mg或更高的治疗化合物，其中基于来自受试者的样品中IKZF3的基因表达水平计算的得分高于参考水平；并且其中该治疗化合物是式I的化合物：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
[0019]在一些实施例中，得分是相对于参考基因，IKZF3基因表达水平的Log2，或者其中得分是相对于两个或更多个参考基因的平均基因表达水平，IKZF3基因表达水平的Log2。在一些实施例中，参考水平是
‑
0.49。在一些实施例中，参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。
[0020]在一些实施例中，治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。在一些实施例中，治疗化合物的剂量是每天约0.5mg。在一些实施例中，治疗化合物的剂量是每天约0.6mg。在其他实施例中，治疗化合物的剂量是每天约0.7mg。
[0021]在另一方面，本文提供确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括(a)从该受试者获得样品；(b)测量样品中IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平；并且(c)如果基于IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平计算的得分高于参考水平，则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高或每天0.15mg或更低，其中该治疗化合物是式I的化合物：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
[0024]在一些实施例中，得分是相对于样品中参考基因，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2，或者其中得分是相对于样品中两个或更多个参考基因的平均值，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括：(a)从该受试者获得样品；(b)测量该样品中IKZF3的基因表达水平；并且(c)如果基于该样品中IKZF3的基因表达水平计算的得分高于参考水平，则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高，其中该治疗化合物是式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。2.如权利要求1所述的方法，其中该得分是相对于该样品中参考基因，IKZF3的基因表达水平的Log2，或者其中该得分是相对于该样品中两个或更多个参考基因的平均基因表达水平，IKZF3的基因表达水平的Log2。3.如权利要求2所述的方法，该方法包括如果得分高于
‑
0.49则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高。4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.5mg。7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.6mg。8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.7mg。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用剂量是每天0.45mg或更高的该治疗化合物。10.一种治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用剂量是每天0.45mg或更高的治疗化合物，其中基于来自该受试者的样品中IKZF3的基因表达水平计算的得分高于参考水平；并且其中该治疗化合物是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。11.如权利要求10所述的方法，其中该得分是相对于参考基因，IKZF3的基因表达水平的Log2，或者其中该得分是相对于两个或更多个参考基因的平均基因表达水平，IKZF3的基因表达水平的Log2。12.如权利要求11所述的方法，其中该参考水平是
‑
0.49。13.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。15.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.5mg。16.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.6mg。17.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.7mg。18.一种确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括：(a)从该受试者获得样品；(b)测量该样品中IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平；并且(c)如果基于IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平计算的得分高于参考水平，则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高或每天0.15mg或更低，其中该治疗化合物是式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。19.如权利要求18所述的方法，其中该得分是相对于该样品中参考基因，IFI27、IFI44、
IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2，或者其中该得分是相对于该样品中两个或更多个参考基因的平均值，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2。20.如权利要求19所述的方法，该方法包括如果得分高于
‑
1.38则确定该治疗化合物的剂量是每天0.45mg或更高或每天0.15mg或更低。21.如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。23.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.5mg、0.6mg或0.7mg。24.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.15mg，其中任选地，该治疗化合物的剂量是每隔一天约0.15mg、每三天约0.15mg或每周一次约0.15mg。25.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其包括如果该得分高于该参考水平则确定该治疗化合物的剂量是每天约0.1mg。26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用剂量是每天0.45mg或更高或每天0.75mg或更低的该治疗化合物。27.一种治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用剂量是每天0.45mg或更高或每天0.15mg或更低的治疗化合物，其中基于来自该受试者的样品中IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平计算的得分高于参考水平；并且其中该治疗化合物是式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。28.如权利要求27所述的方法，其中该得分是相对于该样品中参考基因，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2，或者其中该得分是相对于该样品中两个或更多个参考基因的平均值，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2。29.如权利要求28所述的方法，该得分高于
‑
1.38。30.如权利要求28或权利要求29所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.45mg。32.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.5mg。33.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.6mg。34.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.7mg。35.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.15mg，其中任选地，该治疗化合物的剂量是每隔一天约0.15mg、每三天约0.15mg或每周一次约0.15mg。36.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.1mg。37.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该治疗化合物的剂量是每天约0.075mg。38.一种鉴定可能对治疗化合物有反应的系统性红斑狼疮(SLE)受试者或预测SLE受试者对治疗化合物的反应性的方法，该方法包括：(a)从该受试者获得样品；(b)确定该样品中(i)IKZF3的基因表达水平或(ii)IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平；并且(c)如果基于IKZF3的基因表达水平或IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平计算的得分高于参考水平，则诊断该受试者可能对该治疗化合物有反应，其中该治疗化合物是式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。39.如权利要求38所述的方法，其中该方法包括确定IKZF3的基因表达水平并且如果基于IKZF3的基因表达水平计算的得分高于该参考水平则诊断该受试者可能对该治疗化合物有反应。40.如权利要求39所述的方法，其中该得分是相对于该样品中参考基因，IKZF3的基因表达水平的Log2，或者其中该得分是相对于该样品中两个或更多个参考基因的平均基因表达水平，IKZF3的基因表达水平的Log2。41.如权利要求40所述的方法，其中该参考水平是
‑
0.49。
42.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。43.如权利要求38所述的方法，其中该方法包括确定IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平并且如果基于IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平计算的得分高于该参考水平则诊断该受试者可能对该治疗化合物有反应。44.如权利要求43所述的方法，其中该得分是相对于该样品中参考基因，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2，或者其中该得分是相对于该样品中两个或更多个参考基因的平均值，IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的基因表达水平的平均值的Log2。45.如权利要求44所述的方法，其中该参考水平是
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1.38。46.如权利要求44或权利要求45所述的方法，其中该参考基因选自由TFRC、ACTB、GAPDH及其组合组成的组。47.如权利要求38至46中任一项所述的方法，其进一步包括将有效量的该治疗化合物施用给确定可能对该治疗化合物有反应的受试者。48.一种治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的治疗化合物，其中根据如权利要求38至46中任一项所述的方法已确定该受试者可能对该治疗化合物有反应，其中该治疗化合物是式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。49.一种确定用于治疗患有系统性红斑狼疮(SLE)的受试者的治疗化合物的剂量的方法，该方法包括：(a)从该受试者获得样品；...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：