用于预防和治疗听力损失的方法技术

在一个方面，披露了化合物作为活性剂治疗听力损害和预防听力损害的用途，以及使用组合物来治疗和/或预防听力损害或障碍的方法。当预防性施用时，在斑马鱼和小鼠中，莫洛替尼和菲卓替尼对抗生素诱发的听力损失表现出优异的保护作用。在一个方面，莫洛替尼或菲卓替尼可用作治疗和/或预防听力损失的疗法。本摘要旨在作为扫描工具，用于在特定领域中进行检索的目的，而不旨在限制本发明专利技术。而不旨在限制本发明专利技术。而不旨在限制本发明专利技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗听力损失的方法
相关申请的交叉引用：本申请根据35USC
§
119(e)和35U.S.C.
§
111(a)要求于2020年7月10日提交的美国临时专利申请序列号63/050,568(通过援引特别地特此并入本文)的权益。关于联邦政府资助的研究或开发的声明：NIH/NIDCD 1R43DC019065、NIH/NIDCD R01DC015444、美国海军研究办公室(Office of Naval Research)(ONR)N00014
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2507、美国海军研究办公室(Office of Naval Research)(DoD)/USAMRMC
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RH170030。专利技术背景：(1)

[0001]本专利技术涉及化合物用于治疗、抑制和/或预防听力损失的治疗用途。(2)
技术介绍
，包括根据37CFR 1.97和37CFR 1.98披露的信息。
[0002]超过3500万美国人患有听力损害。在哺乳动物中，毛细胞损伤是永久性的。抗生素诱发的听力损害(NIHL)是经常需要医疗护理的永久性副作用。入住新生儿重症监护室的新生儿的听力损失率是未入住新生儿的十倍，通常与施用抗生素有关。内耳的螺旋形耳蜗负责探测声音。衬在耳蜗内的内毛细胞将声波的机械振动转化为化学信号。然后这些化学物质从毛细胞中释放出来，并被听觉神经纤维上的受体接收，这些受体向大脑发送电脉冲。衬在耳蜗内的内耳细胞可因使用抗生素而被破坏，导致称为感觉神经性听力损害的病症。
[0003]目前，没有临床证明的用于治疗听力损害(感觉神经和神经)或与内耳相关的耳鸣的药物，因此非常需要可用于预防、减轻或消除听力损害(或耳鸣)的药物。对于患有严重感觉神经性听力损害的个体来说，最常见的补救方法是助听器，其功能是放大声音。助听器是非侵入性的并且可以提高个体的听力。然而，助听器对于佩戴者来说常常是非常显眼和尴尬的，并且助听器不能将听力恢复到正常水平。此外，助听器不加区别地放大声音，有时放大个体不希望听到的声音，诸如环境噪声。
[0004]本领域需要对由于抗生素引起的听力损害的解决方案。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种预防或治疗听力损失的方法，所述方法包括向有需要的动物施用有效量的含有治疗活性剂的药物组合物的步骤，其中所述治疗活性剂包括：莫洛替尼(momelotinib)、菲卓替尼(fedratinib)、阿昔替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、AZD1480、AT9283、WP1066、WHI
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P154、ZM39923HCL、马来酸奥拉替尼(oclacitinib maleate)、氘可来昔替尼(deucravacitinib)、伊他替尼(itacitinib)、索西替尼(solcitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、WHI
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P97、SAR
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20347、非戈替尼(filgotinib)、迪西替尼(decernotibnib)、glpg0634、PF
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06826647和JANEX
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1。
[0006]本专利技术主题还包括一种用于通过保护内耳细胞免于死亡来预防或治疗听力损失的组合物，其中所述组合物是有效量的活性剂，其中所述活性剂包括：莫洛替尼、菲卓替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、AZD1480、AT9283、WP1066、WHI
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P154、ZM 39923HCL、马来酸奥拉替尼、氘可来昔替尼、伊他替尼、索西替尼、利特昔替尼、WHI
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P97、SAR
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20347、非戈替
尼、迪西替尼、glpg0634、PF
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06826647和JANEX
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1或其药学上可接受的盐。
[0007]本专利技术主题还包括一种由以下项制成的药盒：活性剂，其中所述活性剂包括：莫洛替尼、菲卓替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、AZD1480、AT9283、WP1066、WHI
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P154、ZM 39923HCL、马来酸奥拉替尼、氘可来昔替尼、伊他替尼、索西替尼、利特昔替尼、WHI
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P97、SAR
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20347、非戈替尼、迪西替尼、glpg0634、PF
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06826647和JANEX
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1或其药学上可接受的盐；以及以下项中的一种或多种：(A)至少一种抗生素；(B)至少一种癌症药物；(C)用于预防听力损害的说明书。
附图说明：
[0008]包含在本说明书中并构成本说明书的一部分的附图说明了几个方面并且与描述一起用于解释本专利技术的原理。
[0009]图1是示出如何基于来自药物筛选联系图和途径富集分析的数据集的比较来鉴定本专利技术的化合物从而揭示药物对抗听力损失的作用的示意图。
[0010]图2显示了莫洛替尼对氨基糖苷类的外毛细胞保护作用。A)来自用单独的培养基、50mg/mL庆大霉素、0.2μM莫洛替尼和50mg/mL庆大霉素处理24小时的P3 FVB小鼠的整装耳蜗外植体的中圈的代表性共焦图像。单独的0.2μM莫洛替尼未显示出对HC的毒性。HC用鬼笔环肽标记。B)显示了用各种浓度的莫洛替尼和50mg/mL庆大霉素或600mM卡那霉素处理后的外毛细胞(OHC)存活(每100μm耳蜗中圈长度的OHC数)。(曼
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惠特尼(Mann
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Whitney)U检验，*P<0.05，**P<0.01)以微摩尔浓度表示。
[0011]图3A
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C显示了莫洛替尼(MMB)在体内保护斑马鱼机械感觉毛细胞对抗庆大霉素(GM)和卡那霉素(KM)。将5dpf Tg(Brn3c:mGFP)幼体用于实验。3A和3B用KM处理(分别为200μM 1小时和150μM 6小时)，3C用GM处理(100μM1小时)。在用氨基糖苷共同处理之前，用MMB以规定的剂量预处理每次处理。对照动物用DMSO(
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)或单独的KM或GM(+)处理。然后将动物固定并针对GFP和耳畸蛋白进行免疫染色。通过在每只动物(n＝5)的相同解剖位置评估三个神经丘进行定量。将数据绘制为平均值+SD。用单向ANOVA和邓尼特(Dunnett)事后检验进行统计检验(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
[0012]图4A
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B显示了菲卓替尼(FED)在体内保护斑马鱼机械感觉毛细胞对抗卡那霉素(KM)。将5dpf Tg(Brn3c:mGFP)幼体用于实验。在用氨基糖苷共同处理之前，用FED以规定的剂量预处理每次处理。3A显示了用300μM的KM共同处理1小时。3B显示了用150μM的KM共同处理6小时。对照动本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于通过保护内耳细胞免于死亡来预防或治疗听力损失的组合物，其中所述组合物是有效量的：活性剂，其中所述活性剂选自由以下组成的组：莫洛替尼、菲卓替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、AZD1480、AT9283、WP1066、WHI
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P154、ZM 39923HCL、马来酸奥拉替尼、氘可来昔替尼、伊他替尼、索西替尼、利特昔替尼、WHI
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P97、SAR
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20347、非戈替尼、迪西替尼、glpg0634、PF
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06826647和JANEX
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1或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物用于保护所述内耳细胞免受由抗生素引起的死亡。3.如权利要求1所述的组合物，所述组合物用于保护所述内耳细胞免受由噪声引起的死亡。4.如权利要求1所述的组合物，所述组合物用于保护所述内耳细胞免受由顺铂治疗引起的死亡。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂选自由以下组成的组：莫洛替尼和菲卓替尼。6.一种预防或治疗听力损失的方法，所述方法包括：向有需要的动物施用有效量的含有治疗活性剂的药物组合物，其中所述治疗活性剂选自由以下组成的组：莫洛替尼、菲卓替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、AZD1480、AT9283、WP1066、WHI
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P154、ZM 39923HCL、马来酸奥拉替尼、氘可来昔替尼、伊他替尼、索西替尼、利特昔替尼、WHI
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P97、SAR
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20347、非戈替...

【专利技术属性】
技术研发人员：左坚，李卓，乔纳森，
申请(专利权)人：听治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：