一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。本发明专利技术的免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914通过抑制LMP7亚基，改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能，抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。本发明专利技术的免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914有望成为治疗糖尿病心肌病的新药物，还为寻找治疗糖尿病心肌病的靶位点提供了依据。据。据。

【技术实现步骤摘要】
一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病心肌病指的是独立于高血压、瓣膜病、冠心病以外，由糖尿病引起的心脏结构和功能异常。糖尿病患者心功能障碍在早期是无症状的，只出现轻微的左室舒张功能受损，随着心肌肥厚和纤维化的加剧，左室收缩功能也受到影响，最终发展为难治性终末期心力衰竭。糖尿病心肌病自1972年被首次提出以来，大量的研究致力于探讨其发病机制，包括高血糖与高脂肪酸等代谢异常，线粒体功能障碍，氧化应激与内质网应激增加，心脏呈慢性炎症状态等。然而目前仍然缺乏有效的治疗措施，需要进一步研究其潜在的分子机制，寻找有效的治疗药物以及靶点。
[0003]在真核细胞内，80％以上的蛋白质通过泛素蛋白酶体系统降解，标准型26S蛋白酶体是一个多亚基复合体，包括19S的调控组件和20S的催化核心。19S复合体结合多泛素化标记的蛋白质，并将其输送到20S催化核心桶装结构内部进行水解。20S复合体包含3个活性亚基(β1有类半光天冬酶活性、β2有类胰蛋白酶活性、β5分有类糜蛋白酶活性)。免疫蛋白酶体可在多种细胞因子(如:IFN
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Y、TNF
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α等)刺激下，由20S复合体的β1、β2、β5亚基分别被LMP2、LMP10、LMP7取代形成。免疫蛋白酶体最初因参与MHC
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I抗原肽的加工呈递而被发现，在淋巴组织中表达丰富。近年来的研究发现，免疫蛋白酶体在视网膜，大脑和心脏等组织器官中也有表达，具有参与调控炎症因子分泌，调控细胞增殖分化，维持蛋白质稳态等多种功能。最近的研究表明，免疫蛋白酶体参与多种心血管疾病(如:动脉粥样硬化、心肌炎、心力衰竭等)的发生与发展，然而关于免疫蛋白酶体在糖尿病心肌病中作用的研究仍非常有限。
[0004]基于此，提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
[0008]作为优选，所述免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914是通过抑制NLRP3炎症小体信号通路和/或抑制内皮细胞间充质转化发挥作用。
[0009]作为优选，所述内皮细胞间充质为TGF
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β诱导的内皮细胞间充质。
[0010]本专利技术还提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗心肌炎症的药物中的应用。
[0011]作为优选，所述心肌炎症为NLRP3炎症小体引起的心肌炎症。
[0012]本专利技术还提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。
[0013]作为优选，所述心肌纤维化为内皮细胞间充质转化的；
[0014]所述内皮细胞间充质为TGF
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β诱导的内皮细胞间充质。
[0015]本专利技术还提供了免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在寻找治疗糖尿病心肌病的靶点中的应用。
[0016]本专利技术提供了一种免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，本专利技术的免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914通过抑制LMP7亚基，改善糖尿病小鼠心脏收缩和舒张功能，抑制心肌肥厚及降低心肌间质纤维化。与糖尿病组小鼠相比，ONX0914治疗组小鼠心脏组织中NLRP3炎症小体表达量明显降低，其下游相关cl
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caspasel、IL
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1β和IL
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18表达也同步降低。此外，内皮标志物(CD31、VE
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cadherin)表达显著升高，而间质标志物(Vimentin、aSMA)则明显降低。体外实验也进一步发现ONX0914不仅可以抑制H9c2细胞NLRP3炎症小体信号通路活化，即可以抑制心肌炎；而且也可以显著抑制TGF
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β诱导的HUVEC细胞间质标志物(Vimentin、aSMA)表达并同时促进内皮标志物(CD31、VE
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cadherin)的表达，即可以抑制心肌纤维化。可见免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914可以作为治疗糖尿病心肌病的药物，该药物也可以治疗心肌炎和心肌纤维化。
附图说明
[0017]图1为ONX0914对糖尿病小鼠血糖浓度以及心脏与体重比值的影响(其中A表示糖尿病模型构建模式图，B表示小鼠静脉血糖值，C表示小鼠左心室与体重的比值，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0018]图2为ONX0914对糖尿病小鼠心功能的影响(A表示典型二维超声心动图，B表示左心室射血分数统计图，C表示左心室短轴缩短率统计图，D表示E/A统计结果图，E～F表示左心室血流动力学检测结果统计图，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0019]图3为ONX0914对LMP7活性的影响(A表示各组小鼠中LMP7的表达量，B表示各组小鼠中LMP7蛋白表达量统计，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0020]图4为ONX0914对糖尿病小鼠心肌细胞的影响(A表示各组小鼠心脏组织HE染色图，B表示各组小鼠心脏组织WGA染色图，C表示HE染色心肌细胞相对横截面积统计图，D表示WGA染色心肌细胞相对大小统计图，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0021]图5为ONX0914对糖尿病小鼠心肌肥厚相关标志物的表达情况(A表示左心室组织蛋白免疫印迹图，B表示ANP表达量结果图，C表示BNP表达量结果图，D表示β
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MHC表达量结果图，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0022]图6为ONX0914对糖尿病小鼠心脏纤维化的影响(A表示Masson染色法和天狼星红染色图，B表示天狼星红染色胶原纤维阳性区域统计结果图，C表示Masson染色胶原纤维阳性区域统计结果图，Con表示对照组，DCM表示糖尿病组，DCM+ONX表示糖尿病+ONX0914组)。
[0023]图7为ONX0914对糖尿病小鼠心脏纤维化相关蛋白表达情况(A表示蛋白免疫印迹检测左心室组织纤维化相关蛋白表达水平，B～D分别为胶原Ⅰ、胶原Ⅲ和TGF
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β的表达情况)。
[0024]图8为ONX0914对糖尿病小鼠心脏组织中NLRP3信号通路活化的影响(A表示蛋白免疫印迹技术检测左心室组织NLRP3及下游效应分子cl
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caspasel、IL
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914是通过抑制NLRP3炎症小体信号通路和/或抑制内皮细胞间充质转化发挥作用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述内皮细胞间充质为TGF
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β诱导的内皮细胞间充质。4.免疫蛋白酶体抑制剂ONX0914在制备治疗心肌炎症的药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾和松，王洪杰，王孟文，代磊，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属同济医院，
类型：发明
国别省市：