Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法技术

本文提供了具有以下结构的哌啶二酮化合物：(I)，其中R1、R2、R3、R4、L、V、X、a和m如本文所定义；包含有效量的哌啶二酮化合物的组合物；以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月24日提交的美国临时申请号63/043,612的权益，该临时申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。


[0003]本文提供了化合物、包含有效量的此类化合物的组合物、以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类化合物。本文还提供了用于在这些方法中使用的这些化合物和组合物。

技术介绍

[0004]已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机理中发挥关键作用并且参与其他雄激素受体阳性癌症的发展(Chen Y等人,Lancet Oncol[柳叶刀肿瘤学],2009,10:981
‑
91；Mills I G,Nat Rev Cancer[癌症自然评论],2014,14:187
‑
98；Taplin M E,Nat Clin Pract Oncol[自然临床实践肿瘤学],2007,4:236
‑
44；Wirth M P等人,Eur Urol[欧洲泌尿外科学],2007,51(2):306
‑
13)。用拮抗雄激素受体的抗雄激素药物抑制雄激素受体信号传导已被用于或建议用于前列腺癌的治疗。
[0005]雄激素受体通常位于细胞质，与分子伴侣例如HSP90结合(Brinkmann A O等人,J Steroid Biochem Mol Biol[类固醇生物化学和分子生物学杂志],1999,69:307
‑
13)。在与双氢睾酮(DHT)结合后，雄激素受体改变其构象并易位至细胞核，在细胞核中结合雄激素应答元件(ARE)，驱动典型靶标例如KLK3(也称为前列腺特异性雄激素(PSA))、TMPRSS2和KLK2的转录(Tran C等人,Science[科学],2009,324:787
‑
90；Murtha P等人,Biochemistry[生物化学](Mosc.),1993,32:6459
‑
64)。
[0006]前列腺癌(PCa)是美国男性中最常见确诊的非皮肤癌之一，在美国每年新增前列腺癌病例超过20万，死亡超过3万，是导致死亡的第二大癌症。
[0007]雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期PCa的标准治疗方法。晚期PCa患者通过促黄体素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双侧睾丸切除术进行ADT。尽管最初对ADT有反应，但疾病进展是不可避免的并且癌症最终表现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在接受了放射或手术为主要疗法的前列腺癌患者中，高达30％的患者在主要疗法后10年内将会发生转移性疾病。每年大约5万名患者将发生转移性疾病(也称为转移性CRPC(mCRPC))。
[0008]仍然迫切需要安全有效的方法来治疗、预防和管理AR介导的疾病，特别是标准疗法(例如，如手术、放疗、化疗和激素疗法)难治的AR介导的疾病，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
[0009]在本申请的该部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。

技术实现思路

[0010]本文提供了具有以下式I的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、L、V、X、a和m如本文所定义。
[0013]具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体可用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病。
[0014]在一方面，本文提供了如本披露(例如像表1中)所述的化合物。
[0015]在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一些实施例中，药物组合物适于口服、肠胃外、黏膜、经皮或局部施用。
[0016]在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。
[0017]在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。
[0018]本专利技术的实施例可以通过参考具体实施方式和实例来更充分地理解，具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
具体实施方式
[0019]定义
[0020]如本文所使用的，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所声明的特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由
……
组成”涵盖的实例。因此，可以使用术语“由
……
组成”来替代术语“包括”和“包括”，以提供本专利技术的更特定的实施例。
[0021]术语“由
……
组成”意指主题具有其所声明的组成的特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施例中，术语“由
……
组成”从任何后接阐述的范围中排除任何其他特征或组分，但对所要达到的技术效果非必要的那些除外。
[0022]如本文所使用的，术语“或”应被解释为包含性的“或”，意指任何一个或任何组合。
因此，“A、B或C”意指以下中的任一个：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元素、功能、步骤或行为以某种方式内在地相互排斥时，才会出现此定义的例外。
[0023]“烷基”基团是饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链的非环状烃，其具有1至10个碳原子，典型地1至8个碳或在一些实施例中，1至6个、1至4个、或2至6个碳原子。在一些实施例中，烷基基团是饱和烷基基团。代表性的饱和烷基基团包括
‑
甲基、
‑
乙基、
‑
正
‑
丙基、
‑
正
‑
丁基、
‑
正
‑
戊基和
‑
正
‑
己基；而饱和支链烷基包括
‑
异丙基、
‑
仲
‑
丁基、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中R1是C1‑3烷基；a是1或2；R2和R3各自独立地选自H和C1‑3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或未取代的C3‑6环烷基；m是0
‑
8；每个R4独立地为取代的或未取代的C1‑3烷基，或两个R4基团与它们所附接的相同碳原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3‑6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4
‑
7元杂环基；X是N或CR
X
；R
X
是氢、卤素、
‑
O(C1‑6烷基)或
‑
(C1‑9烷基)；L是取代的或未取代的
‑
O(C1‑6烷基)
‑
、
‑
(C1‑6烷基)O
‑
、
‑
O(C1‑6烷基)O
‑
或
‑
(C1‑9烷基)
‑
；V是其中B是N、CH或CR
B
；每个R
B
独立地选自卤素、和取代的或未取代的C1‑6烷基；R
C
是卤素、CF3或SF5；R5和R6是C1‑3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3‑6环烷基、或3
‑
6元杂环基；并且b是0
‑
2。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中a是1，并且R2和R3两者都是H。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：新基公司，
类型：发明
国别省市：