靶向聚（β-氨基酯）制造技术

无毒、靶向聚β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向聚（
β
‑
氨基酯）
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月27日提交的序列号为63/001,209的美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]基因治疗为广泛治疗遗传性或非遗传性疾病提供了一种新的治疗方法。在基因治疗领域已经开发了几种病毒和非病毒载体。基因递送系统面临的最大挑战之一是实现靶点特异性。迄今为止开发的大多数基于纳米颗粒的基因递送系统都采用了被动的靶向方法，这种方法往往不足以提高这些系统的效率。近年来，将细胞或组织的特异性靶向部分接枝到纳米颗粒表面，被用于细胞/组织特异性基因/药物递送系统的研发。
[0004]一些聚合物系统已经被应用于基因治疗领域，包括阳离子合成聚合物、多糖和多肽(Lv，H等人，2006年)。基于聚(β
‑
氨基酯)(PBAE)的生物降解性和pH敏感性等特点，近几十年来已被认为是基于聚合物的基因递送系统中的潜在候选物。用不同的二丙烯酸酯和胺类单体合成了2000多种PBAE。此外，还利用细胞特异性靶向配体来提高PBAE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种合成靶向聚(β
‑
氨基酯)(PBAE)化合物的方法，所述方法包括使用IEDDA点击化学将四嗪官能化靶向部分与应变烯环官能化的PBAE偶联。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述应变烯烃环选自降冰片烯、包含应变烯烃的碳环、包含桥键和应变烯烃的碳环、环丙烯、环丁烯和反式环辛烯。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述应变烯烃环为降冰片烯。4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述四嗪官能化靶向部分包括1,2,3,5
‑
四嗪。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述四嗪官能化靶向部分包括结构式10的结构其中Li2是键、
–
(CH2)
–
、
–
O
–
、
–
O
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
O
‑–
、或其组合；其中A处的每个原子独立地选自C、N、O、D和B，并且*处的每个键独立地为单键、共振和/或半共振芳香键或双键；其中B是键、
–
(CH2)
–
、
–
O
–
、
–
O
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
O
–
、
–
S
–
、
–
S
‑
(C＝O)
–
、
–
SO2CH3–
、
–
(C＝O)
‑
S
–
、
–
N
–
、
–
N
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
N
–
或其组合；其中R3为氢或取代基；其中h不小于3；并且其中TM是靶向部分。6.根据权利要求5所述的方法，其中R3是键、
–
H、
–
(CH2)
–
、
–
O
–
、
–
OCH3、
–
O
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
O
–
、
–
S
–
、
–
S
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
S
–
、
–
N
–
、
–
N
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
N
–
、
–
(C＝O)
‑
O
–
CH3、CH3–
(C＝O)
‑
O
–
、
–
SO2CH3–
、
–
SCH3–
、
–
(C＝O)
‑
CH3(乙酰基，Ac)、
–
(C＝O)
‑
O
–
叔丁基(叔丁氧羰基，BOC)、
–
NHAc、
–
NHBOC、或其组合；其中A处的每个原子独立地选自C、N、O、S和B，并且*处的每个键独立地为单键、共振芳香键或双键。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中Li2包括8.根据权利要求5
‑
7中任一项所述的方法，其中所述四嗪官能化靶向部分包括根据结构式11的结构
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述靶向部分包括细胞表面受体的核酸适配体、多特异性核酸适配体、抗体、抗体片段、scFv抗体、抗体样蛋白支架、寡肽、spiegelmer、配体或其组合。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述偶联在水溶液中进行，任选地在约15℃至约30℃的温度范围内进行。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中大于约70％、80％、90％、95％或99％(mol％)的所述四嗪官能化靶向部分与应变烯烃环官能化的PBAE在约不到15分钟的时间内偶联。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括通过以下步骤合成所述官能化PBAE的方法：将胺和二丙烯酸酯单体聚合以制备PBAE
‑
二丙烯酸酯前体；和通过DCC偶联将包括降冰片烯羧酸的应变烯烃环接枝到PBAE
‑
二丙烯酸酯骨架的
‑
OH侧链上，得到降冰片烯官能化的PBAE。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括：使用含半胱氨酸的寡肽，通过巯基迈克尔加成反应对所述降冰片烯官能化PBAE进行改性。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述寡肽选自Cys
‑
Arg
‑
Arg
‑
Arg(SEQ ID NO:4)、Cys
‑
Lys
‑
Lys
‑
Lys(SEQ ID NO:7)、Cys
‑
His
‑
His
‑
His(SEQ ID NO:1)、Cys
‑
Glu
‑
Glu
‑
Glu(SEQ ID NO:10)和Cys
‑
Asp
‑
Asp
‑
Asp(SEQ ID NO:13)。15.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中，所述点击化学反应通过将所述四嗪官能化靶向部分与纳米颗粒反应进行，所述纳米颗粒的表面包含降冰片烯官能化PBAE。16.一种靶向PBAE，其中通过前述权利要求中任一项所述的方法获得。17.一种靶向纳米颗粒，包括权利要求16所述的靶向PBAE。18.根据权利要求17所述的靶向纳米颗粒，其中所述靶向PBAE的靶向部分是细胞表面受体的核酸适配体、抗体、抗体片段、ScFv、抗体样蛋白支架、寡肽、spiegelmer或配体，所述靶向PBAE的靶向部分可以与肿瘤细胞或免疫细胞的特定抗原结合。19.根据权利要求18所述的靶向纳米颗粒，其中所述核酸适配体是抗CD3核酸适配体。20.一种用于合成靶向聚(β
‑
氨基酯)(PBAE)化合物的试剂盒，所述试剂盒包括：降冰片烯官能化PBAE；和执行权利要求1
‑
15中任一项所述方法的说明书。21.根据权利要求20所述的试剂盒，还包括：四嗪官能化靶向部分。22.根据权利要求20或21所述的试剂盒，其中所述降冰片烯官能化PBAE存在于纳米颗
粒中。23.一种靶向聚(β
‑
氨基酯)(PBAE)，包括：其中G1和G3在任一情况下都独立地选自
–
H、H3C
–
(CH2)(2‑9)
–
和HO
–
(CH2)(3‑
10
)
–
；R1和R2独立地选自以C＝C双键与原子v或原子w结合的CH2、构式6)、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:13；Ra在任一情况下独立地选自H2NC(＝NH)
‑
NH(CH2)3–
、H2N(CH2)4–
、COO(CH2)(1)
–
、COO(CH2)(2)
–
和(1H
‑
imidazol
‑4‑
yl)
‑
CH2–
；Li1在任一情况下都独立地选自键、
–
O
–
、
–
O
‑
(C＝O)
–
、
–
(C＝O)
‑
O
–
和
–
(CH2)
–
；a为3
‑
10范围内的整数；p为1
‑
3范围内的整数；n为1
‑
500范围内的整数；y为1
‑
500范围内的整数；m为1
‑
500范围内的整数；x为5
‑
10000范围内的整数；和在一种或多种情况下，一个或多个T的每一个独立地包含应变烯烃环(SAR)：24.根据权利要求23所述的P...

【专利技术属性】
技术研发人员：厄兹古尔，
申请(专利权)人：艾夏卡法国有限公司，
类型：发明
国别省市：