用于对邻位二醇的选择性响应性的缀合物制造技术

本公开的实施例涉及在存在其它二醇的情况下可选择性地与特定邻位二醇结合的传感器。这些硼化的邻位二醇响应性传感器化合物可以感测特定邻位二醇的水平并对体内的这些分子作出响应。在某些实施例中，所述邻位二醇是顺式二醇，例如己糖，如葡萄糖。在某些实施例中，所述传感器与药物物质缀合，并且所述传感器可改变所述药物物质响应于所述邻位二醇的生物物理特性、药代动力学和/或活性。所述药物物质可为或包含多肽，如胰岛素、人内分泌肽或肠促胰岛素肽或其类似物，并且可含有一种或多种含有邻位二醇响应性传感器的经修饰的氨基酸。有邻位二醇响应性传感器的经修饰的氨基酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对邻位二醇的选择性响应性的缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月31日提交的并且题为“含有经修饰的氨基酸的胰岛素(INSULINS CONTAINING MODIFIED AMINO ACIDS)”的美国临时专利申请第63/002,662号的优先权和权益，所述美国临时专利申请的全部内容引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以于2021年3月31日创建的并且大小为8851字节的以“203819_ST25.txt”命名的文件提供。序列表的电子格式中的信息通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]硼酸通常被认为是具有与羟基结合的倾向的路易斯酸，因为作为路易斯酸，硼酸可以与路易斯碱如例如氢氧根阴离子形成络合物。因此，含有硼酸盐(包含硼酸)的分子具有结合羟基的一般倾向。这种结合倾向可以用于通过硼化标记试剂检测含羟基的基团，其中硼酸盐基团与羟基结合，并且取决于溶剂和缓冲液条件，硼酸盐可以与含羟基分子的羟基形成可水解的硼酸酯键。硼酸酯键的强度和其可逆性通常受多种因素的影响，包含硼酸盐的类型、缓冲条件以及它们所结合的含羟基分子的组成。

技术实现思路

[0006]本公开的实施例的一个或多个方面涉及硼化传感器，所述硼化传感器可以同时对特定的邻位二醇具有期望的选择性或合适的亲和力，同时对其它二醇具有降低的亲和力。在某些实施例中，硼化传感器可以用于调节体内的药物物质的药代动力学和药效学，并响应特定水平的特定邻位二醇。<br/>[0007]本公开的一个或多个实施例包含以下实施例1至15：
[0008]1.一种由式I表示的化合物：
[0009]Z
‑
R
[0010](式I)，
[0011]其中，在式I中，
[0012]R选自式FF1至FF24；并且
[0013]Z选自以下之一：
[0014]a)NH2或OH，
[0015]b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，
[0016]c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及
[0017]d)由d)由或表示的基团；
[0018]其中—是朝向R的共价键；
[0019]指数k是在3至14的范围内的整数；并且
[0020]J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式I'表示：
[0021][0022]其中，在式I'中，
[0023]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；
[0024]*指示与Z的剩余部分的连接点；并且
[0025]指数n是在1至8的范围内的整数，
[0026]其中对于式FF1至FF24：
[0027][0028][0029]X表示直接或通过所述任选的连接子朝向式I中的Z的共价连接；
[0030]指数i是在1至20的范围内的整数；
[0031]B1和B2是相同的或不同的，并且各自独立地表示选自式F1至F9的基团；并且
[0032]B3是由选自式F1至F11的一者表示的基团，
[0033][0034]其中，对于式F1至F9中的每一个：
[0035]一个R1表示(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与式I中的R的其余部分的共价键；
[0036]零个、一个或两个R1各自独立地表示F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CF3、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3或OCF3，
[0037]指数m是在1至14的范围内的整数；
[0038]F5中的一个R1表示B(OH)2，并且
[0039]所有剩余的R1均表示H，并且
[0040]在式F10中，指数j是在1至13的范围内的整数。
[0041]2.一种由式II表示的化合物：
[0042]Z
‑
R
[0043](式II)，
[0044]其中，在式II中，或者：
[0045](i)R选自式FF25至FF31；
[0046]FF25至FF31中的B1和B2是相同的或不同的，并且各自独立地选自式F12至F19；并且
[0047]Z是NH2，并且不与任何药物物质缀合；
[0048]或者
[0049](ii)R选自式FF25至FF31；
[0050]B1和B2各自独立地选自式F20至F27；并且
[0051]Z选自以下之一：
[0052]a)OH，
[0053]b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，
[0054]c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及
[0055]d)由
或表示的基团，
[0056]其中—是朝向R的共价键，
[0057]指数k是在3至14的范围内的整数；并且
[0058]J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式II'表示；
[0059]或者
[0060](iii)R选自式FF32至FF33；
[0061]FF32中的B1和B2各自独立地选自式F28至F35；
[0062]FF33中的B1和B2各自独立地选自式F36至F43；并且
[0063]Z选自以下之一：
[0064]a)药物物质，
[0065]b)直接或通过任选的连接子与多肽药物物质中的氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及
[0066]c)由c)由或表示的基团，
[0067]其中—是朝向R的共价键，
[0068]指数k是在3至14的范围内的整数；并且
[0069]J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式II'表示；
[0070]其中，对于式II'：
[0071][0072]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；
[0073]*指示与Z的剩余部分的连接点；并且
[0074]指数n是在1至8的范围内的整数；
[0075]其中对于式FF25至FF33：
[0076][0077]X表示直接或通过所述任选的连接子朝向式II中的Z的共价连接；并且
[007本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I表示的化合物：Z
‑
R(式I)，其中，在式I中，R选自式FF1至FF24；并且Z选自以下之一：a)NH2或OH，b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及d)由d)由或表示的基团；其中—是朝向R的共价键；指数k是在3至14的范围内的整数；并且J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式I'表示：其中，在式I'中，指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；*指示与Z的剩余部分的连接点；并且指数n是在1至8的范围内的整数，其中对于式FF1至FF24：
X表示直接或通过所述任选的连接子朝向式I中的Z的共价连接；指数i是在1至20的范围内的整数；B1和B2是相同的或不同的，并且各自独立地表示选自式F1至F9的基团；并且B3表示选自式F1至F11的基团，
其中，对于式F1至F9中的每一个：一个R1表示(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与式I中的R的其余部分的共价键；零个、一个或两个R1各自独立地表示F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CF3、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3或OCF3，指数m是在1至14的范围内的整数；F5中的一个R1表示B(OH)2，并且所有剩余的R1均表示H，并且在式F10中，指数j是在1至13的范围内的整数。2.一种由式II表示的化合物：Z
‑
R(式II)，其中，在式II中，或者：(i)R选自式FF25至FF31；FF25至FF31中的B1和B2是相同的或不同的，并且各自独立地选自式F12至F19；并且Z是NH2，并且不与任何药物物质缀合；或者(ii)R选自式FF25至FF31；B1和B2各自独立地选自式F20至F27；并且Z选自以下之一：a)OH，b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及d)由
或表示的基团，其中—是朝向R的共价键，指数k是在3至14的范围内的整数；并且J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式II'表示；或者(iii)R选自式FF32至FF33；FF32中的B1和B2各自独立地选自式F28至F35；FF33中的B1和B2各自独立地选自式F36至F43；并且Z选自以下之一：a)药物物质，b)直接或通过任选的连接子与多肽药物物质中的氨基酸的N端胺或ε氨基的共价连接，以及c)由c)由或表示的基团，其中—是朝向R的共价键，指数k是在3至14的范围内的整数；并且J是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式II'表示；其中，对于式II'：其中，对于式II'：指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；*指示与Z的剩余部分的连接点；并且指数n是在1至8的范围内的整数；其中对于式FF25至FF33：
X表示直接或通过所述任选的连接子朝向式II中的Z的共价连接；并且指数i是在1至20的范围内的整数；其中，对于式F12至F19中的每一个：来自B1或B2的一个R1表示直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接；B1和B2中的每一个中的一个R1是(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与式II中的R的其余部分的共价键；B1和B2中的每一个中的零个、一个或两个R1独立地表示COOH、F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、
(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CF3、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3或OCF3；指数m是在1至14的范围内的整数；并且所有剩余的R1均表示H；其中，对于式F20至F25中的每一个：一个R1是(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与式II中的R的其余部分的共价键；或者：(a)同一B1和/或B2上的一个或两个R1表示COOH，其中至少一个COOH不与药物物质缀合，和/或(b)一个或两个R1各自独立地表示NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3，其中指数m是在1至14的范围内的整数，并且零个、一个或两个R1各自独立地表示NO2、F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CH3、CF3或OCF3，并且所有剩余的R1均表示H；其中，对于式F26至F27中的每一个：一个R1是(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与式II中的R的其余部分的共价键；零个、一个或两个R1各自独立地表示COOH、F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CF3、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3或OCF3；指数m是在1至14的范围内的整数；并且所有剩余的R1均表示H；其中，对于式F28至F35中的每一个：
B1中的一个R1表示(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示直接或通过任选的连接子与式II中的Z的共价连接；B1和B2中的每一个的一个R1是B1与B2之间的共价连接，其中所述共价连接选自
–
(S＝O)
–
、
–
(S(＝O)(＝O)
–
、
–
(CF2)
–
、
–
(C＝O)
–
、—(CH2)
m SCH2CO(CH2)
k
—、—(CH2)
m
S(CH2)2CO(CH2)
k
—和—(CH2)
m
(CO)NH(CH2)
k
—；(i)B2中的两个R1基团是COOH并且这两个R1基团不与药物物质缀合，或者(ii)B1和/或B2中的一个或两个R1各自独立地表示NO2、CH＝O、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3或—(SO2)NH(CH2)
m
CH3；B1和/或B2中的零个、一个或两个R1各自独立地表示CH＝O、F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CH3、CF3、CHF2或OCF3；剩余的R1均表示H；指数k是在1至7的范围内的整数；并且指数m是在1至7的范围内的整数；其中，对于式F36至F43中的每一个：B1和B2中的每一个的一个R1是与亚砜亚胺基团的共价连接，使得B1和B2通过所述亚砜亚胺基团连接在一起，并且其中亚砜亚胺的氨基直接通过含酸的连接子或通过任选的连接子与式II中的Z共价连接；
(i)B1和/或B2中的两个R1基团是COOH并且这两个R1基团不与药物物质缀合，或者(ii)B1和/或B2中的一个或两个R1各自独立地表示NO2、CH＝O、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3或—(SO2)NH(CH2)
m
CH3；B1和/或B2中的零个、一个或两个R1各自独立地表示CH＝O、F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CH3、CF3、CHF2或OCF3；剩余的R1均表示H；指数k是在1至7的范围内的整数；并且指数m是在1至7的范围内的整数。3.一种化合物，其包括药物物质，其中所述药物物质包括胰岛素并且所述胰岛素含有一个或多个由式III表示的经修饰的氨基酸：Z
‑
R(式III)，其中，在式III中，R选自式FF1至FF24；并且Z选自任选的连接子、Z选自任选的连接子、和其中—是朝向R的共价键，指数k是在3至14的范围内的整数；并且J由式III'描述：其中，在式III'中：指示与所述胰岛素的剩余部分的连接点；*指示与Z的剩余部分的连接点；并且指数n是在1至8的范围内的整数；其中对于式FF1至FF24：
X表示直接或通过所述任选的连接子朝向式III中的Z的共价连接；指数i是在1至20的范围内的整数；B1和B2是相同的或不同的，并且各自独立地表示选自式F1至F9的基团；并且B3表示选自式F1至F11的基团；
其中，对于式F1至F9中的每一个：一个R1表示(C＝O)
‑‑‑
、S(＝O)(＝O)
‑‑‑
、(CH2)
m
(C＝O)
‑‑‑
或(CH2)
m
‑‑‑
，其中
‑‑‑
表示与R的其余部分的共价键；零个、一个或两个R1各自独立地表示F、Cl、Br、OH、CH2‑
NH2、NH2、(C＝O)
‑
NH2、SO2CH3、CF3、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)
m
CH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)
m
CH3或OCF3；指数m是在1至14的范围内的整数；F5中的一个R1表示B(OH)2；并且所有剩余的R1均表示H，并且在式F10中，指数j是在1至13的范围内的整数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述任选的连接子是具有至少一个与R直接缀合的官能团的L
‑
或D
‑
氨基酸，或者所述任选的连接子选自式FL1至FL9：
其中，在式FL1至FL9中：Z”表示朝向Z的共价键；R”表示朝向R的共价键；p是在1至5的范围内的整数；q是在1至5的范围内的整数；并且r是在1至5的范围内的整数。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是如由权利要求1至3所描述的另外修饰的药物物质和/或其中一个或多个胺是各自独立地乙酰化或烷基化的。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是包括人胰岛素或其
类似物的胰岛素，并且所述胰岛素包括A链和B链。7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述药物物质包括多肽药物物质或人肽激素。8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述胰岛素包括一个或两个各自独立地添加到胰岛素的所述A链和/或所述B链中的肽序列，并且每个肽序列独立地包括1至20个连续残基。9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述胰岛素包括2至10个如由式I、II或III所描述各自独立地被修饰的氨基酸。10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述胰岛素包括各自独立地由式I、II或III所描述的一种或多种修饰，其中所述一种或多种修饰中的每种修饰定位于：(i)具有附加到胰岛素的所述A链和/或所述B链的N端和/或C端的至多20个残基的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的N端；和/或(ii)所述胰岛素A链或B链中的B1、B21、B22、B29、A1、A22或A3残基中的4个残基内；和/或(iii)附加或整合到胰岛素的所述A链和或所述B链中的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的N端，其中所述多肽包括序列(X2)
n
X1(X2)
m
，其中：X1是赖氨酸残基，在所述赖氨酸残基中，所述赖氨酸残基的侧链如由式I、II或III所描述被修饰；每个...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：原聚体科技公司，
类型：发明
国别省市：