一种抗炎药物-左旋精氨酸结合物及其纳米制剂的制备方法与应用技术

一种抗炎药物

【技术实现步骤摘要】
一种抗炎药物
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左旋精氨酸结合物及其纳米制剂的制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗炎药物
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左旋精氨酸结合物及其纳米制剂的制备方法与应用。

技术介绍

[0002]以血管内皮功能障碍和炎症为特征的血管紊乱，在许多疾病的发生发展中起着决定性作用，是全球人类死亡的主要原因。内皮功能障碍是血管相关疾病进展的早期关键事件，其主要特征为内皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)功能障碍与继发的一氧化氮(Nitric oxide，NO)生物利用度降低。上述情况可促进血管炎症，导致活化的内皮细胞介导增强的炎症级联反应，其中涉及多种炎症相关免疫细胞(例如中性粒细胞、单核/巨噬细胞与T细胞)不受控制的聚集，它们塑造灾难性的促炎微环境，合作构建着一个紧密的“炎性社会网络”。在此，我们将其命名为“炎症相关免疫细胞群”。上述病理条件进一步影响血管的组成、功能和完整性，引发血管痉挛、血栓形成等血管危险状况发生，导致一系列严重的血管疾病，包括急性肾损伤、脑卒中、心肌梗死、血栓/溶栓、器官移植和冠状血管成形术等急性损伤性血管疾病以及慢性血管疾病，例如动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、高血压、冠心病和主动脉瘤等。此外，这可能会加重致命性疾病，例如肿瘤和败血症。因此，同时调控血管内皮功能和炎症级联，促进血管正常化可能是有效治疗各种血管相关疾病的关键。
[0003]当前对于血管相关疾病的治疗，临床上多以小分子药物传统疗法为主，例如选择降血脂、抗血小板、扩张血管、溶血栓和抗凝血药物治疗动脉粥样硬化；选择抗氧化、抗炎、扩张血管、溶血栓和抗凝血药物治疗缺血再灌注损伤。但由于血管疾病的复杂病理机制以及小分子药物的低生物利用度和低选择性，上述疗法在临床上尚未带来令人满意的结果。纳米药物因具有承载和保护多种药物、控制药物释放、改善药物药代动力学和生物分布等诸多优势，已迅速发展成为一种有效的血管相关疾病治疗策略。然而，当前纳米药物的设计趋于复杂化，其中可能包含多种复杂成分或敏感响应等特性，这既提高了纳米药物临床开发的难度，也增加了纳米药物在人体内引发免疫响应或不良反应的风险。此外，目前的炎性血管相关疾病靶向疗法主要被局限于抗炎治疗，而忽视了抑制炎症与改善血管内皮功能障碍一体化，对实现血管正常化，治疗血管相关疾病的巨大潜在价值。因此，致力于开发能够综合实现血管正常化的构造开发简易而功能强大的纳米药物，将有助于完善血管纳米医学系统，以提高它们在未来的疗效和临床转化。
[0004]左旋精氨酸(L
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Arg)是在血管病理生理过程中发挥重要作用的化合物。L
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Arg在四氢生物嘌呤等辅助因子协助下，由eNOS催化氧化生成NO，NO作为脂溶性小分子，极易通过生物膜，是人体内目前发现的最简单、最基本的信使分子，不仅可以在细胞间起调节作用，还可以在细胞内的调控中起重要的传递作用，具有抗炎、抑制白细胞趋化和血小板聚集、调节血管扩张、清除氧衍生的自由基等多种生物功能。然而，病理条件下，精氨酸酶活性在炎性
内皮细胞中增强，并与eNOS竞争底物，这导致L
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Arg的损耗，并降低L
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Arg作为eNOS底物的可用性，成为NO生成的限速步骤。因此，补充eNOS底物L
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Arg为治疗血管相关疾病带来了希望。
[0005]在病理条件下，内皮细胞中的eNOS会解偶联，导致eNOS含量降低，进而促进血管疾病的进展(Cyr,A.R.；Huckaby,L.V.；Shiva,S.S.；Zuckerbraun,B.S.,Nitric Oxide and EndothelialDysfunction.Crit Care Clin 2020,36,307
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321.)。因此，还可以通过上调eNOS表达水平，改善eNOS/NO通路，实现血管疾病管理的治疗目标。糖皮质激素类药物(Glucocorticoids，GCs) 兼具有抗炎以及上调eNOS表达的潜力。GCs拥有庞大家族，根据来源分为：(1)内源性 GCs：体内分泌，包括可的松和氢化可的松；(2)外源性GCs：体外合成，包括泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、甲泼尼龙(甲基强的松龙，甲基泼尼松龙，甲强龙)、倍他米松、地塞米松与布地奈德(Budesonide，BUD)等。研究表明，GCs与细胞质内糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor，GRs)形成GCs
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GRs同型二聚体，抑制促炎性核因子
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kB(Nuclear factorκ
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B，NF
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κB)信号通路的细胞核内转录以及炎性因子TNF
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a、IL
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6和IL
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1β的产生，发挥抗炎作用。此外，已有研究发现上述由GCs开启的细胞内信号传导已被证明可以通过在 mRNA水平诱导eNOS增加，促进eNOS的表达和NO的产生，进而利于改善内皮功能障碍。然而，现有的GCs多为难溶性药物，难于制备适宜的制剂，往往需要采用各种增加溶解度的方法，如将药物制备成盐、加入潜溶剂、助溶剂以及表面活性剂增溶。但成盐常需要较高浓度强酸或强碱条件，对许多药物不适用；生理安全的潜溶媒极其少有，且用量有所限制；通过药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂，其安全性则不易保证。此外，目前联合用药常采用多种制剂分别给药，方式繁琐，患者顺应性不好。值得一提的是，BUD作为一种合成的，非卤代新型GCs，相比其他常规GCs(如地塞米松与泼尼松龙)而言，其与GRs具有更强的亲和力，发挥高效的局部抗炎作用。然而，由于上述GCs“困境”，目前BUD仅被应用于对支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎的治疗，这大大限制了其临床应用范围。
[0006]因此，我们制备了药物
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L
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Arg结合物及其纳米制剂，即将小分子疏水性抗炎药物与L
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Arg 化学结合，赋予抗炎药物水溶性，避免了潜溶剂、助溶剂以及表面活性剂的使用，并且利于制备多种适宜的纳米制剂，达到增强药物的溶解性、缓控释放以及两种活性成分的同时空靶向作用、避免被肾脏快速清除、提高药物生物利用度等目的。此外，上述对具有不同作用机理的两种活性药物的巧妙共递送手段，既将在抗炎与调节内皮功能方面产生协同效应，发挥一加一大于二的抗血管相关疾病效果，又将实现“一剂多药”的给药方式，有利于增强患者的顺应性，成为一种具有独特疗效的优势策略。
[0007]在一定条件下，荷电相反的聚电解质相互作用能够形成聚电解质复合物，又称为聚离子复合物(Polyionic complex,PIC)。能够参加反应的聚电解质包括聚合物形式的酸、碱与盐类等，甚至包括某些生物大分子和离子型表面活性剂。
[0008]人们很早就知道了PIC这一概念，最早的认识主要来源于蛋白质之间相互作用而形成的复合物。直到20世纪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗炎药物
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左旋精氨酸结合物，其特征在于，由含羟基的抗炎药物与携带羧基的左旋精氨酸通过酯键化学结合制得，其具备亲水性与正电荷。所述的含羟基的抗炎药物选自布地奈德、地塞米松、倍他米松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙、可的松、氢化可的松。2.一种权利要求1所述的抗炎药物
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左旋精氨酸结合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：将N
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Boc保护的左旋精氨酸溶于有机溶剂中，与含羟基的抗炎药物通过EDCI与4
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DMAP为活化剂进行缩合反应，得到N
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Boc保护的中间体，含羟基的抗炎药物和左旋精氨酸之间的摩尔比为（1:1）～（1:3）；将获得的中间体溶于反应溶剂中，以盐酸为活化剂，使N
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Boc部分脱保护，得到抗炎药物
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左旋精氨酸结合物。3.一种权利要求1所述的抗炎药物
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左旋精氨酸结合物的剂型，其特征在于，所述剂型为固体制剂、液体制剂、半固体制剂中的任何一种。4.根据权利要求3所述的抗炎药物
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左旋精氨酸结合物的剂型，其特征在于，所述剂型为纳米制剂，选自聚离子复合物、磷脂复合物、脂质体、纳米粒、纳米囊、聚合物胶束。5.根据权利要求4所述的抗炎药物
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左旋精氨酸结合物的剂型，其特征在于，所述的聚离子复合物是由聚阴离子材料和抗炎药物
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左旋精氨酸结合物组成；其中，当抗炎药物为糖皮质激素类药物布地奈德时，所述的聚阴离子材料和抗炎药物
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，陈国良，王硕，赖晓雪，胡苗，曹若琳，孙健文，刘欣荣，宋艳志，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：