【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种2-氨基嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、血液系统恶性肿瘤是一组起源于造血系统组织范畴内的恶性克隆性疾病，主要包括骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、恶性淋巴瘤和白血病等。其中，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,aml)的主要特征为骨髓与外周中原始祖和幼稚髓性细胞分化阻滞，导致处于不同分化阶段的原始髓细胞异常增殖并积累，而具有正常功能的红细胞、血小板和白细胞的生成急剧减少。aml普遍发生在各个年龄段，特别是老年人(>60岁)尤为常见。近年来发病率整体呈上升趋势，并出现年轻化倾向。
2、janus激酶(janus kinases,jaks)/信号转导与转录激活子(signal transducerand activator of transcription,stat)信号通路是众多细胞因子信号转导的下游通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及炎症等过程。该通路的激活与多种疾病特别是血液肿瘤、炎症的发生发展密切相关。jaks包括jak1、jak2、jak3和tyk2四种亚型。其中，jak2能单独介导促红细胞生成素(erythropoietin,epo)等细胞因子，后者与下游的stat5形成信号转导通路，在骨髓、红细胞和血小板的生成过程中发挥重要作用。当人体内jak2的水平升高或发生突变(常见jak2-v617f突变)，会引起jak2-stat5通路的过度激活，从而引起恶性血液肿瘤的发生
3、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,ibd)是一种慢性炎症性疾病，患病率约为0.3％，影响小肠、结肠和直肠，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型。在ibd中，il-6、il-12和il-23是疾病活动的重要驱动因素。而在这些炎症因子中，il-6信号传导通过jak1/jak2/tyk2-stat3途径，il-12和il-23信号传导依赖jak2/tyk2-stat4途径。因此，jak/stat途径信号转导通路是治疗ibd的主要靶点之一。
4、fms样酪氨酸激酶3(fms like tyrosine kinase 3,flt3)是一种重要的ⅲ型受体酪氨酸激酶，在多功能造血干细胞的增殖、存活和分化中发挥重要作用。flt3在近90％aml患者的肿瘤细胞中均有高表达，其中约30％的aml患者体内flt3基因发生突变。随着该类抑制剂的发展，flt3激酶结构域的点突变(flt3-tkd，主要是f691和d835残基上的二次突变)已成为引起flt3抑制剂的临床获得性耐药的主要原因。因此，抑制flt3及其突变体是治疗相关血液疾病特别是aml的有效方法。
5、jak2和flt3的异常激活与恶性血液疾病的发生密切相关，且二者具有相互促进的作用。因此选择性jak2/flt3双重抑制剂可以协同下调p-stat5的含量，更有效控制aml的发展进程，克服单一抑制flt3而面临的获得性耐药问题并减少不良反应的产生，是治疗此类疾病的新领域。
6、目前批准上市的jak2/flt3小分子抑制剂有pacritinib和fedratinib。其中，fedratinib是由impact biomedicines开发的jak2/flt3双重抑制剂，对flt3和jak2的ic50值分别为15nm和3nm，2019年8月被fda批准用于治疗中度或高危原发性或获得性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化成人患者。
7、
8、本专利技术人在前期研究的基础上，设计并合成了一系列改善选择性、具有高效抑制活性的化合物。
技术实现思路
0、
技术实现思路
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1、本专利技术目的在于一种2-氨基嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种2-氨基嘧啶类化合物，化合物为通式ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4、
5、其中，
6、r1独立地选自氢、卤素、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基；
7、ar为(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r3取代；
8、r3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷基酰基、被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基、(c6-c10)芳基、(c3-c10)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；
9、m和n分别独立地为1-3之间的整数；
10、y和z分别独立地选自n或ch；
11、x为n或ch；
12、当x为ch时，r2为-nr4r5，当x为n时，r2为4-10元杂环基；
13、r4和r5相同或不同，分别独立地选自氢、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷基酰基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(c1-c6)烷基；或者r4和r5与它们连接的n原子一起组成4-10元杂环基或5-10元杂芳基；
14、前述r2、r4和r5中杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的r6取代；杂环基或杂芳基中任选含有1-4个相同或不同选自n、o、s的杂原子，其中，杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
15、r6为氧代、卤素、(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷基酰基。
16、优选，所述通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
17、其中，
18、r1独立地选自氢、卤素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)卤代烷基；
19、ar为(c6-c10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r3取代；
20、r3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基、被1-2个(c1-c4)烷基取代的氨基、(c1-c4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(c1-c4)烷基亚磺酰基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c1-c4)烷基酰基、被1-2个(c1-c4)烷基取代的氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基、(c6-c10)芳基、(c3-c7)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
21、m和n分别独立地为1-3之间的整数；
22、y和z分别独本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式Ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
2.按权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
3.按权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4.按权利要求3所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
5.按权利要求4所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
6.下列通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
7.按权利要求1-6任意一项所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、
8.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1-7任何一项的的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
9.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与JAK激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
10.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与FLT3激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
11.按权利要求9-10任意一项所述的应用，其特征在于：所述疾病包括：炎症性肠病及血液系统恶性肿瘤。
12.按权利要求11所述的应用，其特征在于：所述血液系统恶性肿瘤包括：白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病。
13.按权利要求12所述的应用，其特征在于：所述白血病包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病及慢性髓系白血病。
14.按权利要求12所述的应用，其特征在于：所述骨髓增殖性疾病包括：真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症及骨髓纤维化。
15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述炎症性肠病包括：溃疡性结肠炎及克罗恩病。
...【技术特征摘要】
1.一种2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
2.按权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
3.按权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4.按权利要求3所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
5.按权利要求4所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
6.下列通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
7.按权利要求1-6任意一项所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
8.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵燕芳，徐思聪，侯云雷，陈飞，韩亮，文家杰，佟明辉，石璇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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