【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于治疗癌症的双特异性或多特异性蛋白质治疗剂。更具体地说，本公开涉及包含cd123结合结构域和cd3结合结构域的双特异性或多特异性蛋白质。本公开还涉及用于单独或与一种或多种其他抗癌剂组合向有需要的受试者的施用蛋白质治疗剂的临床方法，包括给药方案。
技术介绍
1、与使用双特异性t细胞接合抗体相关的最显著并且频繁的副作用之一为神经毒性。神经毒性可能是重度的、危及生命的或致命的。与使用此类抗体治疗相关的另一潜在并发症是被称为细胞因子释放综合征(crs)的系统性炎症综合征。因此，需要减轻在用通过t细胞接合起作用的双特异性和多特异性治疗剂(即，t细胞接合剂)治疗的患者中与细胞因子释放和其他毒性的效应相关的风险的给药策略。此类治疗剂包括靶向cd123和cd3的双特异性治疗剂。由于i期试验中两个患者的死亡，包括一例由crs引起的死亡，将在患有复发性或难治性急性髓性白血病和其他表达cd123的恶性血液病的患者中评估的cd123 x cd3双特异性抗体分子mab14045(xencor)置于在2019年由fda举行的部分临床研究中。
2、被设计成用于降低细胞因子释放的严重影响(包括crs)的可能性的给药策略可能不是治疗有效的。因此，仍然需要以减轻毒性(包括细胞因子毒性)风险的方式向患者递送治疗有效剂量的t细胞接合剂(例如cd123×cd3治疗剂)的方法。
技术实现思路
1、本文描述了用于治疗癌症的方法，包括给药策略。所述方法可包括向有需要的受试者施用多特异性蛋白质，诸如包含cd
2、因此，在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：i)包含cd123结合结构域和cd3结合结构域的多特异性蛋白质；以及ii)第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第三抗癌剂。本文所描述的方法中所用的抗癌剂可为例如化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物为维奈托克(venetoclax)、阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、柔红霉素(daunorubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或依托泊苷(etoposide)。
3、在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含cd123结合结构域和cd3结合结构域的多特异性蛋白质。
4、在一些实施方案中，多特异性蛋白质包含：两个相同多肽的二聚体，其中各多肽按从氨基端到羧基端的顺序或按从羧基端到氨基端的顺序包含：(i)cd123结合结构域，(ii)铰链区，(iii)免疫球蛋白恒定区，以及(iv)cd3结合结构域。在一些实施方案中，多肽从n端到c端包含cd123结合结构域、铰链区、免疫球蛋白恒定区以及cd3结合结构域。在一些实施方案中，cd123和cd3结合结构域中的至少一者包含：(i)免疫球蛋白重链可变区(vh)，所述免疫球蛋白重链可变区包含hcdr1、hcdr2以及hcdr3；以及(ii)免疫球蛋白轻链可变区(vl)，所述免疫球蛋白轻链可变区包含lcdr1、lcdr2以及lcdr3。在一些实施方案中，cd123结合结构域为scfv，所述scfv包含：包含seq id no:10的hcdr1、包含seq id no:11的hcdr2以及包含seq id no:12的hdcr3；以及包含seq id no:13的lcdr1、包含seq id no:14的lcdr2以及包含seq id no:15的lcdr3。在一些实施方案中，cd123结合结构域为scfv，所述scfv包含：vh，所述vh包含与seq id no:136至少90％、至少95％或100％同一的序列，以及vl，所述vl包含与seq id no:134至少90％、至少95％或100％同一的序列。在一些实施方案中，cd123结合结构域为scfv，并且其中scfv包含与seq id no:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。在一些实施方案中，cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含：包含seq idno:19的hcdr1、包含seq id no:20的hcdr2以及包含seq id no:21的hdcr3；以及包含seqid no:22的lcdr1、包含seq id no:23的lcdr2以及包含seq id no:24的lcdr3。在一些实施方案中，cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含：vh，所述vh包含与seq id no:383或387至少90％、至少95％或100％同一的序列；以及vl，所述vl包含与seq id no:384至少90％、至少95％或100％同一的序列。在一些实施方案中，cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含与seqid no:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。在一些实施方案中，各多肽包含与seqid no:31至少90％、至少95％或100％同一的序列。
5、在一些实施方案中，通过iv输注向受试者施用多特异性蛋白质。在一些实施方案中，通过iv输注以0.3、1、3、6、9、12、18、20、24、30、36、48、50、60、75或100μg的剂量为受试者施用多特异性蛋白质。在一些实施方案中，多特异性蛋白质每周施用一次或两次。在一些实施方案中，经口或通过iv输注向受试者施用第二抗癌剂。
6、在一些实施方案中，在第一个28天周期期间通过iv输注向受试者施用多特异性蛋白质；其中在第一个28天周期的第8天施用6μg的多特异性蛋白质；在第15天施用12μg的多特异性蛋白质；并且在第22天施用18μg的多特异性蛋白质。在一些实施方案中，在第一个28天周期之后在至少一个额外的28天周期期间通过iv输注向受试者施用多特异性蛋白质，其中在至少一个额外的28天周期的第1天、第8天、第15天以及第22天施用18μg的多特异性蛋白质。在一些实施方案中，在第一个28天周期的第1天至第5天以及至少一个额外的28天周期的第1天至第5天静脉内施用阿糖胞苷。在一些实施方案中，阿糖胞苷的剂量为约1g/m2。在一些实施方案中，在第一个28天周期以及至少一个额外的28天周期的第1天至第6天静脉内施用米托蒽醌、依托泊苷以及阿糖胞苷。在一些实施方案中，米托蒽醌的剂量为约6mg/m2/天，依托泊苷的剂量为约80mg/m2/天，并且阿糖胞苷的剂量为约1g/m2/天。
7、在一些实施方案中，在第一个28天周期期间通过iv输注向受试者施用多特异性蛋白质；其中在第一个28天周期的第15天施用6μg的多特异性蛋白质；并且在第22天施用12μg的多特异性蛋白质。在一些实施方案中，在第一个28天周期之后在至少一个额外的28天周期期间通本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用第三抗癌剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为化疗药物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化疗药物为维奈托克、阿扎胞苷、地西他滨、柔红霉素、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌或依托泊苷。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿糖胞苷。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述阿糖胞苷以约1g/m2的剂量施用。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为米托蒽醌，并且所述第三抗癌剂为依托泊苷，并且其中所述方法还包括施用第四抗癌剂，所述第四抗癌剂为阿糖胞苷。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述米托蒽醌以约6mg/m2/天的剂量施用，所述依托泊苷以约80mg/m2/天的剂量施用，并且所述阿糖胞苷以约1g/m2/天的剂量施用。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为维奈托克。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述
11.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为氮杂胞苷。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述氮杂胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用。
13.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿扎胞苷并且所述第三抗癌剂为维奈托克。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述阿扎胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用并且所述维奈托克以约100至约400mg/天的剂量施用。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为地西他滨。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述地西他滨以约20mg/m2/天的剂量施用。
17.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为地西他滨并且所述第三抗癌剂为维奈托克。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述地西他滨以约20mg/m2/天的剂量施用并且所述维奈托克以约100至约400mg/天的剂量施用。
19.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为柔红霉素，并且所述第三抗癌剂为阿糖胞苷。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述柔红霉素以约30-90mg/m2的剂量施用并且所述阿糖胞苷以约100至约200mg/m2的剂量施用。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂为伊达比星。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述伊达比星以约12mg/m2的剂量施用。
23.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为伊达比星并且所述第三抗癌剂为阿糖胞苷。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述伊达比星以约12mg/m2的剂量施用，并且阿糖胞苷以约100至约200mg/m2的剂量施用。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿扎胞苷。
26.如权利要求5所述的方法，其中所述阿扎胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述多特异性蛋白质包含：两个相同多肽的二聚体，其中各多肽按从氨基端到羧基端的顺序或按从羧基端到氨基端的顺序包含：
28.如权利要求27所述的方法，其中所述多肽从N端到C端包含所述CD123结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区以及所述CD3结合结构域。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述CD123结合结构域和所述CD3结合结构域中的至少一者包含：
30.如权利要求29所述的方法，其中所述CD123结合结构域为scFv，所述scFv包含：
31.如权利要求29所述的方法，其中所述CD123结合结构域为scFv，所述scFv包含：
32.如权利要求29所述的方法，其中所述CD123结合结构域为scFv，并且其中所述scFv包含与SEQ ID NO:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。
33.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述CD3结合结构域为scFv，所述scFv包含：
34.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述CD3结合结构域为scFv，所述scFv包含：
35.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述CD3结合结构域为scFv，所述scFv包含与SEQ ID NO:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。
36.如权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用第三抗癌剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为化疗药物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化疗药物为维奈托克、阿扎胞苷、地西他滨、柔红霉素、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌或依托泊苷。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿糖胞苷。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述阿糖胞苷以约1g/m2的剂量施用。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为米托蒽醌，并且所述第三抗癌剂为依托泊苷，并且其中所述方法还包括施用第四抗癌剂，所述第四抗癌剂为阿糖胞苷。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述米托蒽醌以约6mg/m2/天的剂量施用，所述依托泊苷以约80mg/m2/天的剂量施用，并且所述阿糖胞苷以约1g/m2/天的剂量施用。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为维奈托克。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述维奈托克以每天约100至约400mg的剂量施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为氮杂胞苷。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述氮杂胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用。
13.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿扎胞苷并且所述第三抗癌剂为维奈托克。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述阿扎胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用并且所述维奈托克以约100至约400mg/天的剂量施用。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为地西他滨。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述地西他滨以约20mg/m2/天的剂量施用。
17.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为地西他滨并且所述第三抗癌剂为维奈托克。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述地西他滨以约20mg/m2/天的剂量施用并且所述维奈托克以约100至约400mg/天的剂量施用。
19.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为柔红霉素，并且所述第三抗癌剂为阿糖胞苷。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述柔红霉素以约30-90mg/m2的剂量施用并且所述阿糖胞苷以约100至约200mg/m2的剂量施用。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂为伊达比星。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述伊达比星以约12mg/m2的剂量施用。
23.如权利要求2所述的方法，其中所述第二抗癌剂为伊达比星并且所述第三抗癌剂为阿糖胞苷。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述伊达比星以约12mg/m2的剂量施用，并且阿糖胞苷以约100至约200mg/m2的剂量施用。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗癌剂为阿扎胞苷。
26.如权利要求5所述的方法，其中所述阿扎胞苷以约75mg/m2/天的剂量施用。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述多特异性蛋白质包含：两个相同多肽的二聚体，其中各多肽按从氨基端到羧基端的顺序或按从羧基端到氨基端的顺序包含：
28.如权利要求27所述的方法，其中所述多肽从n端到c端包含所述cd123结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区以及所述cd3结合结构域。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述cd123结合结构域和所述cd3结合结构域中的至少一者包含：
30.如权利要求29所述的方法，其中所述cd123结合结构域为scfv，所述scfv包含：
31.如权利要求29所述的方法，其中所述cd123结合结构域为scfv，所述scfv包含：
32.如权利要求29所述的方法，其中所述cd123结合结构域为scfv，并且其中所述scfv包含与seq id no:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。
33.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含：
34.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含：
35.如权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述cd3结合结构域为scfv，所述scfv包含与seq id no:27至少90％、至少95％或100％同一的序列。
36.如权利要求29所述的方法，其中各多肽包含与seq id no:31至少90％、至少95％或100％同一的序列。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述多特异性蛋白质通过iv输注向所述受试者施用。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂经口或通过iv输注向所述受试者施用。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中通过iv输注以0.3、1、3、6、9、12、18、20、24、30、36、48、50、60、75或100μg的剂量为所述受试者施用所述多特异性蛋白质。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述多特异性蛋白质每周施用一次。
41.如权利要求40所述的方法，其中在第一个28天周期期间通过iv输注向所述受试者施用所述多特异性蛋白质；其中在所述第一个28天周期的第8天施用6μg的所述多特异性蛋白质；在第15天施用12μg的所述多特异性蛋白质；并且在第22天施用18μg的所述多特异性蛋白质。
42.如权利要求41所述的方法，其中在所述第一个28天周期之后在至少一个额外的28天周期期间通过iv输注向所述受试者施用所述多特异性蛋白质，其中在所述至少一个额外的28天周期的第1天、第8天、第15天以及第22天施用18μg的所述多特异性蛋白质。
43.如权利要求42所述的方法，其中在所述第一个28天周期的第1天至第5天以及至少一个额外的28天周期的第1天至第5天静脉内施用阿糖胞苷。
44.如权利要求43所述的方法，其中阿糖胞苷的剂量为约1g/m2。
45.如权利要求42所述的方法，其中在所述第一个28天周期以及至少一个额外的28天周期的第1天至第6天静脉内施用米托蒽醌、依托泊苷以及阿糖胞苷。
46.如权利要求45所述的方法，其中米托蒽醌的剂量为约6mg/m2/天，依托泊苷的剂量为约80mg/m2/天，并且阿糖胞苷的剂量为约1g/m2/天。
47.如权利要求40所述的方法，其中在第一个28天周期期间通过iv输注向所述受试者施用所述多特异性蛋白质；其中在所述第一个28天周期的第15天施用6μg的所述多特异性蛋白质；并且在第22天施用12μg的所述多特异性蛋白质。
48.如权利要求47所述的方法，其中在所述第一个28天周期之后在至少一个额外的28天周期期间通过iv输注向所述受试者施用所述多特异性蛋白质，其中在所述至少一个额外的28天周期的第1天、第8天、第15天以及第22天施用18μg的所述多特异性蛋白质。
49.如权利要求48所述的方法，其中在所述第一个28天周期的第1天至第21天以及至少一个额外的28天周期的第1天至第21天经口施用维奈托克。
50.如权利要求49所述的方法，其中维奈托克的剂量为约100至约400mg/天。
51.如权利要求48-50中任一项所述的方法，其中在所述第一个28天周期以及至少一个额外的28天周期的第1天至第7天静脉内施用氮杂胞苷。
52.如权利要求51所述的方法，其中氮杂胞苷的剂量为约75mg/m2。
53.如权利要求40所述的方法，其中在第一个28天周期期间通过iv输注向所述受试者施用所述多特异性蛋白质，其中在所述第一个28天周期的第1天施用6μg的所述多特异性蛋白质；在第12天施用8μg的所述多特异性蛋白质；在第15天施用18μg的所述多特异性蛋白质；并且在第22天施用18μg的所述多特异性蛋白质。
54.如权利要求53所述的方法，其中在所述第一个28天周期之后在至少一个额外的28天...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·乌克昆，S·斯特罗马特，
申请(专利权)人：阿帕特夫研究和发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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