蛋白质治疗剂的调配物制造技术

本文描述了用于静脉内施用的包含蛋白质治疗剂的组合物，所述蛋白质治疗剂包括多特异性多肽和融合蛋白。所述组合物可包含例如多特异性蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂。在一些实施方案中，所述组合物可包含多特异性蛋白、琥珀酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨醇酯80。本文还提供了将所述组合物施用于有需要的受试者的临床方法，包括给药方案。包括给药方案。包括给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白质治疗剂的调配物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年12月4日提交的美国临时申请号63/121,633和2020年1月13日提交的美国临时申请号62/960,562的优先权，每个临时申请通过引用整体并入本文用于所有目的。


[0003]本公开涉及蛋白质治疗剂的调配物。具体地，本公开涉及包含双特异性或多特异性蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂的组合物。更具体地，本公开涉及含有CD123结合结构域和CD3结合结构域的双特异性或多特异性蛋白的调配物。本公开还涉及用于向有需要的受试者施用蛋白质治疗剂的临床方法，包括给药方案。
[0004]序列表
[0005]本申请含有序列表，该序列表已经以电子方式提交并且特此通过引用整体并入。该序列表记录于2021年1月13日，命名为APVO_061_02SeqList_ST25.txt且大小为约103千字节。

技术介绍

[0006]开发成功的蛋白质治疗剂的关键步骤之一是开发一种调配物，该调配物可在长期储存、医疗保健专业人员操纵和施用期间保持蛋白质的物理和化学完整性。待通过静脉内(i.v.)途径施用的蛋白质治疗剂常常以浓缩溶液冷冻储存，并且在使用前在临床进行稀释。而且，蛋白质治疗剂，诸如双特异性抗体和多特异性抗体，尤其是那些包含一个或多个scFv结构域的抗体，可能易于形成聚集体。
[0007]开发蛋白质调配物，特别是用于通过静脉内途径施用的蛋白质调配物，需要仔细考虑许多因素，该因素包括蛋白质的特性、调配物的组成、稀释剂的选择、储存温度、输注速度、光暴露等。本领域需要蛋白质治疗剂，特别是用于通过静脉内途径施用的蛋白质治疗剂的稳定调配物。
[0008]还需要给药策略来减轻用通过T细胞接合来起作用的双特异性和多特异性治疗剂(即T细胞接合剂)治疗的患者中与细胞因子释放的影响相关的风险。这类治疗剂包括靶向CD123和CD3的双特异性治疗剂。mAb14045(Xencor)(一种正在患有复发或难治性急性髓性白血病和其它表达CD123的血液系统恶性肿瘤的患者中进行评估的CD123xCD3双特异性抗体分子)由于I期试验中两名患者的死亡(包括由细胞因子释放综合征(CRS)引起的一例死亡)，于2019年被FDA置于部分临床暂停状态。
[0009]设计用于降低细胞因子释放的严重影响(包括细胞因子释放综合征)的可能性的给药策略可能无法达到治疗效果。因此，仍然需要以减轻毒性风险(包括细胞因子毒性)的方式向患者递送治疗有效剂量的T细胞接合剂(诸如CD123 x CD3治疗剂)的方法。

技术实现思路

[0010]本文描述了用于静脉内施用的包含蛋白质治疗剂的组合物，所述蛋白质治疗剂包括多特异性多肽和融合蛋白。所述组合物可包含例如多特异性蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂。在一些实施方案中，所述组合物可包含多特异性蛋白、琥珀酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述组合物用于静脉内施用或皮下施用。
[0011]本公开提供了用琥珀酸盐缓冲剂和蔗糖调配的多特异性多肽。在一些实施方案中，多特异性多肽包含两个或更多个scFv结合结构域。在一些实施方案中，多特异性多肽形成同型二聚体。在其它实施方案中，多特异性多肽形成异二聚体。在一些实施方案中，多特异性多肽呈选自由以下组成的组的型式(format)：scFv
‑
Fc
‑
scFv(例如，)、四价体瘤、Kλ抗体、dAb、双链抗体、TandAb、纳米抗体、CrossMab Fab、CrossMab VH
‑
VL、链交换工程化结构域抗体(SEEDbodies)、亲和体(Affibodies)、Fynomers、Kunitz结构域、Albu
‑
dabs、两个具有交换的VH的工程化Fv片段(例如，双重亲和重新靶向分子(D.A.R.T.))、scFv x scFv(例如，BiTE)、DVD
‑
IG、Covx
‑
body、肽体、scFv
‑
Ig、SVD
‑
Ig、dAb
‑
Ig、旋钮入孔(Knobs
‑
in
‑
Holes)抗体、包含位于CH3结构域中的匹配突变的IgG1抗体(例如，DuoBody抗体)和三功能抗体(triomAb)。
[0012]在一些实施方案中，本公开提供了一种包含多特异性蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂的组合物，其中所述多特异性蛋白是两个同一(identical)的多肽的二聚体，其中每个多肽按照从氨基端到羧基端的顺序，或按照从羧基端到氨基端的顺序包含：(i)第一结合结构域，(ii)铰链区，(iii)免疫球蛋白恒定区，和(iv)第二结合结构域；并且所述缓冲剂包含琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸，或者由琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸组成。在一些实施方案中，每个多肽包含与SEQ ID NO:31具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。
[0013]在一些实施方案中，所述组合物包含约1mM至约10mM的琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约5mM的琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸。
[0014]在一些实施方案中，所述赋形剂包含糖(诸如蔗糖)或者由糖(诸如蔗糖)组成。在一些实施方案中，所述组合物可包含约1％重量/体积(w/v)至约12％w/v的糖。在一些实施方案中，所述组合物包含约6.5％(w/v)的糖。
[0015]在一些实施方案中，所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80或由聚山梨醇酯80组成。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。
[0016]在一些实施方案中，所述组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的多特异性蛋白。例如，所述组合物可包含约1mg/ml至约5mg/ml的多特异性蛋白。在一些实施方案中，所述组合物包含约2mg/ml的多特异性蛋白。在一些实施方案中，所述组合物包含约5mM的琥珀酸盐、约6.5％重量/体积(w/v)的蔗糖和约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述组合物具有约4.0至约5.5的pH。在一些实施方案中，所述组合物具有约4.8的pH。
[0017]在一些实施方案中，所述免疫球蛋白恒定区是人Fc结构域。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2或IgD的免疫球蛋白CH2和CH3结构域。
[0018]在一些实施方案中，所述第一结合结构域是CD3结合结构域并且所述第二结合结
构域是肿瘤抗原结合结构域。在一些实施方案中，所述多肽从N端到C端包含CD3结合结构域、铰链区、免疫球蛋白恒定区和肿瘤抗原结合结构域。在一些实施方案中，所述第一结合结构域是肿瘤抗原结合结构域并且所述第二结合结构域是CD3结合结构域。在一些实施方案中，所述多肽从N端到C端包含肿瘤抗原结合结构域、铰链区、免疫球蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含多特异性蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂的组合物，其中(a)所述多特异性蛋白是两个同一的多肽的二聚体，其中每个多肽按照从氨基端到羧基端的顺序，或按照从羧基端到氨基端的顺序包含：(i)第一结合结构域，(ii)铰链区，(iii)免疫球蛋白恒定区，和(iv)第二结合结构域；并且(b)所述缓冲剂包含琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸，或者由琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸组成。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约1mM至约10mM的琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含约5mM的琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的组合物，其中所述赋形剂包含糖或由糖组成。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述糖是蔗糖。6.如权利要求4或5所述的组合物，其中所述组合物包含约1％重量/体积(w/v)至约12％w/v的所述糖。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含约6.5％(w/v)的所述糖。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80或由聚山梨醇酯80组成。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包含约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的所述多特异性蛋白。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包含约1mg/ml至约5mg/ml的所述多特异性蛋白。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含约2mg/ml的所述多特异性蛋白。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5mM的琥珀酸盐、约6.5％重量/体积(w/v)的蔗糖和约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约4.0至约5.5的pH。15.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物具有约4.8的pH。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区是人Fc结构域。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2或IgD的免疫球蛋白CH2和CH3结构域。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是CD3结合结构域并且所述第二结合结构域是肿瘤抗原结合结构域。19.如权利要求18所述的组合物，其中所述多肽从N端到C端包含所述CD3结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区和所述肿瘤抗原结合结构域。20.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是肿瘤抗原结
合结构域，并且所述第二结合结构域是CD3结合结构域。21.如权利要求20所述的组合物，其中所述多肽从N端到C端包含所述肿瘤抗原结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区和所述CD3结合结构域。22.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是4
‑1‑
BB结合结构域并且所述第二结合结构域是肿瘤抗原结合结构域。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述多肽从N端到C端包含所述4
‑1‑
BB结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区和所述肿瘤抗原结合结构域。24.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是肿瘤抗原结合结构域，并且所述第二结合结构域是4
‑1‑
BB结合结构域。25.如权利要求24所述的组合物，其中所述多肽从N端到C端包含肿瘤抗原结合结构域、所述铰链区、所述免疫球蛋白恒定区和所述4
‑1‑
BB结合结构域。26.如权利要求18
‑
25中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原结合结构域与CD123、PSMA、CD19、CD33或HER2结合。27.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域或所述第二结合结构域是4
‑
1BB结合结构域。28.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域或所述第二结合结构域是OX40结合结构域。29.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是4
‑
1BB结合结构域并且其中所述第二结合结构域是OX40结合结构域。30.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是OX40结合结构域并且其中所述第二结合结构域是4
‑
1BB结合结构域。31.如权利要求29或30所述的组合物，其中所述4
‑
1BB结合结构域是scFv并且所述OX40结合结构域是scFv。32.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是OX40结合结构域并且所述第二结合结构域是肿瘤抗原结合结构域。33.如权利要求1
‑
17中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是肿瘤抗原结合结构域并且所述第二结合结构域是OX40结合结构域。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域和所述第二结合结构域中的至少一者包含：(i)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的免疫球蛋白重链可变区(VH)；和(ii)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的免疫球蛋白轻链可变区(VL)。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域和所述第二结合结构域中的至少一者是单链可变片段(scFv)。36.如权利要求35所述的组合物，其中所述scFv的轻链可变区在所述scFv的重链可变区的羧基端。37.如权利要求35所述的组合物，其中所述scFv的轻链可变区在所述scFv的重链可变区的氨基端。38.如权利要求35
‑
37中任一项所述的组合物，其中所述scFv包含接头多肽。39.如权利要求38所述的组合物，其中所述接头多肽位于所述scFv的所述轻链可变区
与所述重链可变区之间。40.如权利要求38
‑
39中任一项所述的组合物，其中所述接头多肽包含Gly4Ser(SEQ ID NO:128)接头。41.如权利要求40所述的组合物，其中所述接头多肽包含式(Gly4Ser)
n
，其中n＝1
‑
5(SEQ ID NO:129)。42.如权利要求18
‑
26中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原结合结构域是抗CD123 scFv，所述抗CD123 scFv包含：包含SEQ ID NO:10的HCDR1、包含SEQ ID NO:11的HCDR2和包含SEQ ID NO:12的HDCR3；和包含SEQ ID NO:13的LCDR1、包含SEQ ID NO:14的LCDR2和包含SEQ ID NO:15的LCDR3。43.如权利要求18
‑
26中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原结合结构域是包含VH和VL的抗CD123 scFv，所述VH包含与SEQ ID NO:136具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:134具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。44.如权利要求18
‑
26中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原结合结构域是抗CD123 scFv，并且其中所述scFv包含与SEQ ID NO:27具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。45.如权利要求18至21中任一项所述的组合物，其中所述CD3结合结构域是抗CD3 scFv，所述抗CD3 scFv包含：包含SEQ ID NO:19的HCDR1、包含SEQ ID NO:20的HCDR2和包含SEQ ID NO:21的HDCR3；和包含SEQ ID NO:22的LCDR1、包含SEQ ID NO:23的LCDR2和包含SEQ ID NO:24的LCDR3。46.如权利要求18
‑
21中任一项所述的组合物，其中所述CD3结合结构域是包含VH和VL的抗CD3 scFv，所述VH包含与SEQ ID NO:383或387具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:384具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。47.如权利要求18
‑
21中任一项所述的组合物，其中所述CD3结合结构域是抗CD3 scFv，所述抗CD3 scFv包含与SEQ ID NO:27具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。48.如权利要求18
‑
21或45
‑
47中任一项所述的组合物，其中每个多肽包含与SEQ ID NO:31具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。49.如权利要求1
‑
48中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区与野生型免疫球蛋白恒定区相比包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代以减少或防止与FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIa和FcγRIIIb的结合。50.如权利要求1
‑
48中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区与野生型免疫球蛋白恒定区相比包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代以防止或减少Fc介导的T细胞激活。51.如权利要求1
‑
48中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区与野生型免疫球蛋白恒定区相比包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代以防止或减少CDC活性。52.如权利要求1
‑
48中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区与野生型免疫球蛋白恒定区相比包含一个、两个、三个或更多个氨基酸取代以防止或减少ADCC活性。
53.如权利要求1
‑
52中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含与野生型人IgG1 CH2结构域相比具有一个、两个、三个或更多个氨基酸取代的人IgG1 CH2结构域。54.如权利要求1
‑
53中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代L234A、L235A、G237A和K322A的人IgG1 CH2结构域。55.如权利要求54所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代L234A、L235A、G237A、E318A、K320A和K322A的人IgG1 CH2结构域。56.如权利要求1
‑
53中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代E233P、L234A、L235A、G237A和K322A及G236缺失的人IgG1 CH2结构域。57.如权利要求1
‑
56中任一项所述的组合物，其中所述铰链区源自免疫球蛋白铰链区。58.如权利要求1
‑
57中任一项所述的组合物，其中每个多肽包含位于所述免疫球蛋白恒定区与所述第二结合结构域之间的Fc结合结构域接头。59.如权利要求58所述的组合物，其中所述Fc结合结构域接头包含Gly4Ser(SEQ ID NO:128)序列。60.如权利要求59所述的组合物，其中所述Fc结合结构域接头包含式(Gly4Ser)
n
，其中n＝1
‑
5(SEQ ID NO:129)。61.如权利要求1
‑
60中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于静脉内施用或皮下施用。62.如权利要求1至61中任一项所述的组合物，其中所述组合物实质上防止所述多特异性蛋白的降解。63.如权利要求1
‑
62中任一项所述的组合物，其中所述组合物使所述多特异性蛋白的降解与在同一的储存条件下储存在组氨酸缓冲液中的同一的多特异性蛋白相比得以减缓或减少。64.如权利要求1至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物在4℃下实质上稳定至少1年。65.如权利要求1至64中任一项所述的组合物，其中所述组合物实质上抵抗多特异性蛋白聚集体的形成。66.如权利要求1
‑
65中任一项所述的组合物，其中所述组合物与在同一的储存条件下储存在组氨酸缓冲液中的同一的多特异性蛋白相比形成更少的聚集体。67.一种包含融合蛋白、缓冲剂、赋形剂和表面活性剂的组合物，其中：(a)所述融合蛋白是两个同一的多肽的二聚体，其中每个多肽按照从氨基端到羧基端的顺序包含：(i)与CD123特异性地结合的第一结合结构域，(ii)铰链区，(iii)免疫球蛋白恒定区，和(iv)与CD3特异性地结合的第二结合结构域；并且(b)所述缓冲剂包含琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸，或者由琥珀酸盐或其药学上可接受的盐或酸组成。68.如权利要求67所述的组合物，其中所述组合物包含约5mM的琥珀酸盐、约6.5％重量/体积(w/v)的蔗糖和约0.02％w/v的聚山梨醇酯80。
69.如权利要求67或68所述的组合物，其中所述组合物包含约0.1mg/ml至约10mg/ml的所述多特异性蛋白。70.如权利要求69所述的组合物，其中所述组合物包含约1mg/ml至约5mg/ml的所述多特异性蛋白。71.如权利要求70所述的组合物，其中所述组合物包含约2mg/ml的所述多特异性蛋白。72.如权利要求67
‑
71中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约4.0至约5.5的pH。73.如权利要求72所述的组合物，其中所述组合物具有约4.8的pH。74.如权利要求67
‑
73中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区是人Fc结构域。75.如权利要求67
‑
74中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2或IgD的免疫球蛋白CH2和CH3结构域。76.如权利要求1
‑
75中任一项所述的组合物，其中所述CH2结构域是与野生型人IgG1 CH2结构域相比具有一个、两个、三个或更多个氨基酸取代的人IgG1 CH2结构域。77.如权利要求67
‑
76中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代L234A、L235A、G237A和K322A的人IgG1 CH2结构域。78.如权利要求67
‑
77中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代L234A、L235A、G237A、E318A、K320A和K322A的人IgG1 CH2结构域。79.如权利要求67
‑
76中任一项所述的组合物，其中所述免疫球蛋白恒定区包含含有根据EU编号系统的取代E233P、L234A、L235A、G237A和K322A及G236缺失的人IgG1 CH2结构域。80.如权利要求67
‑
79中任一项所述的组合物，其中所述铰链区源自免疫球蛋白铰链区。81.如权利要求67
‑
80中任一项所述的组合物，其中每个多肽包含位于所述免疫球蛋白恒定区与所述第二结合结构域之间的Fc结合结构域接头。82.如权利要求81所述的组合物，其中所述Fc结合结构域接头包含Gly4Ser(SEQ ID NO:128)序列。83.如权利要求82所述的组合物，其中所述Fc结合结构域接头包含式(Gly4Ser)
n
，其中n＝1
‑
5(SEQ ID NO:129)。84.如权利要求67
‑
83中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于静脉内施用或皮下施用。85.如权利要求67
‑
84中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域和所述第二结合结构域中的至少一者包含：(i)包含HCDR1、HCDR2和HCDR3的免疫球蛋白重链可变区(VH)；和(ii)包含LCDR1、LCDR2和LCDR3的免疫球蛋白轻链可变区(VL)。86.如权利要求67
‑
85中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域和所述第二结合结构域中的至少一者是单链可变片段(scFv)。87.如权利要求86所述的组合物，其中所述scFv的轻链可变区在所述scFv的重链可变区的羧基端。88.如权利要求86所述的组合物，其中所述scFv的轻链可变区在所述scFv的重链可变
区的氨基端。89.如权利要求86
‑
88中任一项所述的组合物，其中所述scFv包含接头多肽。90.如权利要求89所述的组合物，其中所述接头多肽位于所述scFv的轻链可变区与重链可变区之间。91.如权利要求89或90所述的组合物，其中所述接头多肽包含Gly4Ser(SEQ ID NO:128)接头。92.如权利要求91所述的组合物，其中所述接头多肽包含式(Gly4Ser)
n
，其中n＝1
‑
5(SEQ ID NO:129)。93.如权利要求67
‑
92中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是抗CD123 scFv，所述抗CD123 scFv包含：包含SEQ ID NO:10的序列的HCDR1、包含SEQ ID NO:11的序列的HCDR2和包含SEQ ID NO:12的序列的HCDR3；和包含SEQ ID NO:13的序列的LCDR1、包含SEQ ID NO:14的序列的LCDR2和包含SEQ ID NO:15的序列的LCDR3。94.如权利要求67
‑
92中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是包含VH和VL的抗CD123 scFv，所述VH包含与SEQ ID NO:136具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:134具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。95.如权利要求67
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92中任一项所述的组合物，其中所述第一结合结构域是抗CD123 scFv，所述抗CD123 scFv包含与SEQ ID NO:18具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。96.如权利要求67
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95中任一项所述的组合物，其中所述第二结合结构域是抗CD3 scFv，所述抗CD3 scFv包含：包含SEQ ID NO:19的序列的HCDR1、包含SEQ ID NO:20的序列的HCDR2和包含SEQ ID NO:21的序列的HCDR3；和包含SEQ ID NO:22的序列的LCDR1、包含SEQ ID NO:23的序列的LCDR2和包含SEQ ID NO:24的序列的LCDR3。97.如权利要求67
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95中任一项所述的组合物，其中所述第二结合结构域是包含VH和VL的抗CD3 scFv，所述VH包含与SEQ ID NO:383或387具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列，并且所述VL包含与SEQ ID NO:384具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。98.如权利要求67
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95中任一项所述的组合物，其中所述第二结合结构域是抗CD3 scFv，所述抗CD3 scFv包含与SEQ ID NO:27具有至少90％、至少95％或100％同一性的序列。99.如权利要求67
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95中任一项所述的组合物，其中每个多肽包含SEQ ID NO:31的序列，或包含与SEQ ID NO:31具有至少90％、至少95％或至少98％同一性的序列。100.如权利要求67
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95中任一项所述的组合物，其中：所述第一结合结构域是包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)的抗CD123 scFv，所述免疫球蛋白重链可变区(VH)包含SEQ ID NO:10的HCDR1、SEQ ID NO:11的HCDR2和SEQ ID NO:12的HCDR3，所述免疫球蛋白轻链可变区(VL)包含SEQ ID NO:13的LCDR1、SEQ ID NO:14的LCDR2和SEQ ID NO:15的LCDR3，并且
所述第二结合结构域是包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：阿帕特夫研究和发展有限公司，
类型：发明
国别省市：