稳定的抗体制剂制造技术

本公开提供了包含特异性结合埃博拉病毒(EBOV)的人抗体的稳定药物制剂。在某些实施方案中，除了抗EBOV抗体之外，所述制剂还包含缓冲剂、氨基酸、非离子表面活性剂和稳定剂。本公开的药物制剂在应激下，例如运输过程中的搅拌，和在储存时，例如在高于40℃的温度下储存时，表现出相当程度的抗体稳定性。表现出相当程度的抗体稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的抗体制剂
[0001]政府许可权
[0002]本专利技术是在美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)授予的协议HHS0100201500013C和HHS0100201700016C下在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0003]序列表
[0004]序列表的正式副本以ASCII格式的序列表与说明书同时通过EFS
‑
Web以电子方式提交，文件名为“10668WO01_Sequence_Listing_ST25.txt”，创建日期为2021年1月22日，大小为约36KB。这个ASCII格式化文件中所含的序列表是说明书的一部分并且以全文引用的方式并入本文中。


[0005]本公开涉及治疗性抗体制剂领域。更具体地，本公开涉及包含一种或多种特异性结合埃博拉病毒(EBOV)的人抗体的药物制剂领域。

技术介绍

[0006]治疗用大分子(例如抗体)必须以这样的方式配制，即不仅使分子适于向患者施用，而且在储存和随后的使用中保持其稳定性。例如，除非溶液被适当配制，否则液体溶液中的治疗性抗体易于降解、聚集或发生不期望的化学修饰。抗体在液体制剂中的稳定性不仅取决于制剂中所用赋形剂的种类，而且还取决于赋形剂相对于彼此的量和比例。此外，当制备液体抗体制剂时，除了稳定性之外，还必须考虑其他因素。此类额外考虑因素的实例包括溶液的粘度和给定制剂可容纳的抗体浓度，以及制剂的视觉质量或吸引力。因此，当配制治疗性抗体时，必须非常小心以获得保持稳定、含有足够浓度的抗体并具有合适的粘度以及其它性质的制剂，使得所述制剂能够方便地向患者施用。埃博拉病毒(EBOV)的抗体是需要适当配制的治疗相关大分子的一个实例。抗EBOV抗体在临床上可用于预防和/或治疗埃博拉病毒感染。示例性抗EBOV抗体尤其描述于美国专利/公布号10,501,526、10,081,670、9,771,414、6,630,144、6,875,433、7,335,356和8,513,391以及WO 2016/123019、EP1539238、EP2350270和EP8513391中。
[0007]尽管抗EBOV抗体是已知的，但本领域仍然需要包含足够稳定并适于向患者施用的抗EBOV抗体的新型药物制剂，所述患者包括位于偏远环境或缺乏治疗剂冷藏的环境中的患者。

技术实现思路

[0008]本公开通过提供包含特异性结合埃博拉病毒(EBOV)的人抗体的稳定药物制剂来满足前述需求。
[0009]一方面，提供了一种稳定的液体药物制剂，其包含：(a)包含糖的稳定剂；(b)包含组氨酸的缓冲液；(c)包含聚山梨醇酯的有机助溶剂；和(d)至少一种特异性结合埃博拉病
毒(EBOV)的抗体。
[0010]在各种实施方案中，至少一种特异性结合EBOV的抗体以约5
±
0.75mg/mL至约250
±
37.5mg/mL的浓度提供。在一些实施方案中，250mg/mL是制剂中的最大蛋白质浓度。在一些方面，250mg/mL蛋白质包含多达三种抗体。在一些方面，包含三种抗体的制剂中的最大蛋白质浓度范围将为5
±
0.75mg/mL至约250mg/mL
±
37.5mg/mL。
[0011]制剂中存在的两种或三种抗体的比率可以根据结果测量值进行调整。在一些方面，两种抗体以1∶1的比率存在。在一些方面，抗体以1∶2的比率存在。在一些方面，两种抗体以约1至10∶1的比率存在。在一些方面，三种抗体以1∶1∶1的比率存在。在一些方面，三种抗体以1∶2∶1的比率存在。在一些方面，三种抗体以2∶1∶1的比率存在。在一些方面，三种抗体以1∶1∶2的比率存在。在一些方面，抗体以约1至10∶1到10∶1至10的比率存在。
[0012]在一些实施方案中，剂量为约3000mg、约2000mg、约1500mg,1000mg、约800mg、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约150mg、约100mg、约75mg、约50mg或约25mg。在一些方面，一个剂量包含一种抗EBOV抗体。在一些方面，一个剂量包含两种抗EBOV抗体。在一些方面，一个剂量包含三种抗EBOV抗体。在一个实施方案中，共同配制的抗体在约2小时的时间段内静脉内递送。
[0013]在一个实施方案中，所述至少一种抗体以12.5mg/mL
±
1.85mg/mL或约12.5mg/mL的浓度提供。在一个实施方案中，所述至少一种抗体以25mg/mL
±
3.75mg/mL或约25mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以50mg/mL
±
7.5mg/mL或约50mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以100mg/mL
±
15mg/mL或约100mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以125mg/mL
±
18.75mg/mL或约125mg/mL的浓度提供。在一个实施方案中，所述至少一种抗体以150mg/mL
±
22.5mg/mL或约150mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以175mg/mL
±
26.25mg/mL或约175mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以200mg/mL
±
30mg/mL或约200mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，所述至少一种抗体以250mg/mL
±
37.5mg/mL或约250mg/mL的浓度提供。
[0014]在一些实施方案中，每种抗体以50mg/kg体重的剂量施用。在一个实施方案中，三种抗体被共同配制，使得最终制剂规定每种抗体以50mg/kg体重施用。因此，向患者施用的最终剂量为150mg/kg体重，制剂中三种抗体的比率为1∶1∶1。在一个实施方案中，共同配制的抗体在约2小时的时间段内静脉内递送。
[0015]在某些实施方案中，所述制剂包含美国专利申请公布号2016/0215040中公开的任何一种或多种抗EBOV抗体，所述专利整体并入本文。在某些实施方案中，抗EBOV抗体包含(a)重链可变区(HCVR)，其包含重链互补决定区1、2和3(HCDR1
‑
HCDR2
‑
HCDR3)，所述重链互补决定区各自分别包含序列SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6和SEQ ID NO:8；和(b)轻链可变区(LCVR)，其包含轻链互补决定区1、2和3(LCDR1
‑
LCDR2
‑
LCDR3)，所述轻链互补决定区各自分别包含序列SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:16。在一个实施方案中，抗体包含有包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCVR和包含氨基酸序列S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种稳定的液体药物制剂，其包含：(a)稳定剂；(b)包含组氨酸的缓冲液；(c)包含聚山梨醇酯的有机助溶剂；和(d)至少一种抗体，所述抗体特异性结合伊波拉病毒(EBOV)并且包含选自由(i)SEQ ID NO:2/10、(ii)SEQ ID NO:20/28和(iii)SEQ ID NO:38/46组成的组的重链可变区/轻链可变区(HCVR/LCVR)氨基酸序列对中所包含的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；其中所述制剂包含以下各项：(i)、(ii)、(iii)、(i)+(ii)、(i)+(iii)、(ii)+(iii)或(i)+(ii)+(iii)；并且其中所述制剂的pH为6.0
±
0.3。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中总抗体浓度为5mg/mL
±
0.75mg/mL至250mg/mL
±
37.5mg/mL。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述总抗体浓度为25mg/mL
±
3.75mg/mL。4.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述总抗体浓度为50mg/mL
±
7.5mg/mL。5.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述总抗体浓度为100mg/mL
±
15.0mg/mL。6.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述总抗体浓度为150mg/mL
±
22.5mg/mL。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的药物制剂，其中组氨酸缓冲液浓度为5mM
±
1mM至20mM
±
4mM。8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述组氨酸缓冲液浓度为10mM
±
2mM。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的药物制剂，其中聚山梨醇酯浓度为0.01％
±
0.005％至0.5％
±
0.25％w/v。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述聚山梨醇酯浓度为0.1％
±
0.05％w/v。11.根据权利要求9所述的药物制剂，其中所述聚山梨醇酯浓度为0.2％
±
0.1％w/v。12.根据权利要求9
‑
11中任一项所述的药物制剂，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的药物制剂，其中所述稳定剂为蔗糖，并且蔗糖浓度为0％至20％
±
4％w/v。14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述蔗糖浓度为5％
±
1％至15％
±
3％w/v。15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述蔗糖浓度为10％
±
2％w/v。16.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含(i)+(ii)。17.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含(i)+(iii)。18.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含(ii)+(iii)。19.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含(i)+(ii)+(iii)。20.根据权利要求16
‑
19中任一项所述的药物制剂，其包含：(a)5％
±
1％至15％
±
3％w/v的蔗糖，(b)5mM
±
1mM至20mM
±
4mM的组氨酸缓冲液，(c)0.01％
±
0.005％至0.5％
±
0.25％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，
pH为6.0
±
0.3。21.根据权利要求16
‑
19中任一项所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3。22.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。23.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。24.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。25.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第二抗体包含
(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。26.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第二抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。27.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第二抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。28.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)50mg/mL
±
7.5mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，第二抗体包含(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第三抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。29.根据权利要求16
‑
19中任一项所述的药物制剂，其包含：(a)5％
±
1％至15％
±
3％w/v的蔗糖，(b)5mM
±
1mM至20mM
±
4mM的组氨酸缓冲液，(c)0.01％
±
0.005％至0.5％
±
0.25％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，
pH为6.0
±
0.3。30.根据权利要求16
‑
19中任一项所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3。31.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。32.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。33.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中所述抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。34.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第二抗体包含
(ii)SEQ ID NO:20/28的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。35.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；其中第一抗体包含(i)SEQ ID NO:2/10的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且第二抗体包含(iii)SEQ ID NO:38/46的HCVR/LCVR氨基酸序列对中所包含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。36.根据权利要求1所述的药物制剂，其包含：(a)10％
±
2％w/v的蔗糖，(b)10mM
±
2mM的组氨酸缓冲液，(c)0.1％
±
0.05％w/v的聚山梨醇酯，和(d)100mg/mL
±
15mg/mL的总抗体，pH为6.0
±
0.3；...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：