一种含抗Abeta抗体的药物组合物制造技术

本披露涉及一种含抗Abeta抗体的药物组合物。具体而言，本披露涉及的抗Abeta抗体的药物组合物包含抗Abeta抗体和缓冲剂，该药物组合物具有良好的稳定性。物具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种含抗Abeta抗体的药物组合物


[0001]本披露属于药物制剂领域，具体涉及一种包含抗体的药物组合物，以及其作为药物的用途。

技术介绍

[0002]这里的陈述仅提供与本披露有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
[0003]β淀粉样蛋白(amyloid
‑
beta，Abeta，Aβ)是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经β
‑
和γ
‑
分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39
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43个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1
‑
40和Aβ1
‑
42，Aβ1
‑
42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用(《医学综述》,2009,15(23):3575
‑
3577)。
[0004]阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是在1906年首次由德国精神病学家和神经病学家Alzheimer Alois发现，并以其名字命名，俗称老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。AD的主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。研究发现，AD患者的主要病理特征如下：在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白聚集形成的老年斑，Tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结以及脑皮层和海马区神经细胞减少。Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因(Oh,E.S.,Troncoso,J.C.&Fangmark Tucker,S.M.Neuromol Med(2008)10:195)。
[0005]Aβ的沉积不仅在阿尔茨海默病的老年斑块中存在，而且在脑淀粉样蛋白血管病(CAA，也称作嗜刚果红淀粉样蛋白血管病)等其它脑淀粉样蛋白样疾病中也检查出大量Aβ的沉积，CAA的Aβ沉积主要是由Aβ的较短形式Aβ1
–
40构成，也有部分Aβ1
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42(Wilcock等,Journal of Neuroinflammation 1(24):1
‑
11(2004))。

技术实现思路

[0006]本披露提供一种含抗Abeta抗体的药物组合物。该组合物具有良好稳定性。
[0007]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，包含抗Abeta抗体和缓冲剂，所述缓冲剂为组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂，所述重链可变区包含如SEQ ID NO：5所示的HCDR1、如SEQ ID NO：6所示的HCDR2和如SEQ ID NO：7所示的HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：8所示的抗体LCDR1、如SEQ ID NO：9所示的LCDR2和如SEQ ID NO：10所示的LCDR3；
[0008]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述缓冲剂为组氨酸
‑
醋酸盐缓冲剂或醋酸
‑
醋酸钠缓冲剂。
[0009]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体以大约10
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7M甚至更小解离平衡常数(KD)与人Aβ1
‑
42纤维(fibrils)和/或Aβ1
‑
42单体结合；优选解离平衡常数为小于大约10
‑8M、10
‑9M或10
‑
10
M或更小的解离平衡常数(KD)结合人Abeta，KD值可使用表面等离子体共振(SPR)技术在Biacore T200仪器中测定。优选地，所述人Abeta为Aβ1
‑
42纤维和Aβ1
‑
42单体。
[0010]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体，其为鼠源、嵌合、人源化抗体。
[0011]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体FR区序列来源于人种系抗体FR区序列。在一些实施方案中，所述抗体FR区包括一个或者多个氨基酸缺失、插入或替换，在一些实施方案中，所述FR区为在人抗体的轻链框架区和/或重链框架区上分别具有至多10个氨基酸的回复突变。
[0012]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：3所示或与其具有至少85％序列同一性的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示或与其具有至少85％序列同一性的轻链可变区。所述具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，例如具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性。
[0013]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：3所示的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示的轻链可变区。
[0014]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体还包括恒定区。在一些实施方案中，所述抗体重链恒定区为人IgG1恒定区，轻链氨恒定区选自人κ恒定区。
[0015]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示或与其具有至少85％序列同一性的的重链，和如SEQ ID NO：2所示或与其具有至少85％序列同一性的轻链。所述具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，例如，具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性。
[0016]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链，和如SEQ ID NO：2所示的轻链。
[0017]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.0，优选为约4.7至约5.5，更优选为约5.0或5.5。
[0018]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.5，在一些实施方案中，为pH为约4.5至约6.0，在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4或约6.5，或者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含抗Abeta抗体和缓冲剂，其中所述抗Abeta抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO：5所示的HCDR1、如SEQ ID NO：6所示的HCDR2和如SEQ ID NO：7所示的HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：8所示的LCDR1、如SEQ ID NO：9所示的LCDR2和如SEQ ID NO：10所示的LCDR3；所述缓冲剂为组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂，优选为组氨酸
‑
醋酸盐缓冲剂或醋酸
‑
醋酸钠缓冲剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：3所示的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示的轻链可变区；优选的，所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链，和如SEQ ID NO：2所示的轻链。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.0，优选为约4.7至约5.5，更优选为约5.0或5.5。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗Abeta抗体的浓度为约60mg/mL至约200mg/mL，优选为约90mg/mL至约150mg/mL，更优选为约100mg/mL或约150mg/mL。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含表面活性剂，所述表面活性剂优选为聚山梨酯，更优选为聚山梨酯80或聚山梨酯20，最优选为聚山梨酯80。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL，优选为约0.2mg/mL至约0.8mg/mL，更优选为约0.4mg/mL或约0.6mg/mL。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含糖，所述糖优选为蔗糖或海藻糖，更优选为蔗糖。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为约20mg/mL至约100mg/mL，优选为约30mg/mL至约90mg/mL，更优选为约40mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL或约80mg/mL。9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约5mM至约100mM，优选为约30mM至约70mM，更优选为约50mM。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含螯合剂，所述螯合剂优选乙二胺四乙酸二钠盐。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述螯合剂浓度为约0.01mg/mL至约20mg/mL，优选为约0.1mg/mL至约1mg/mL，更优选为约0.5mg/mL。12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：(a)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，和(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5；或(b)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小菲，田晨敏，刘洵，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：