【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种血糖响应型释药可视化长效微针(控释外壳-降糖药芯-显色助推内芯的三重结构)及其制备方法。
技术介绍
1、糖尿病严重威胁人们的生命健康，已是全球致死致残率最高的四大非传染病之一。世界卫生组织和国际糖尿病联合会公布的最新数据显示，全球糖尿病患者人数在以惊人的速度增长，至2021年已达6.43亿，占全球人口总数的10.5％。长期的高血糖可导致患者截肢、失明、肾衰竭及心血管疾病甚至造成死亡，由此可见，开发出方便有效的降糖制剂对当今世界已是刻不容缓。
2、目前治疗糖尿病应用最广泛的手段是皮下注射胰岛素，但该治疗手段伴随的疼痛以及长期注射造成的注射部位硬结、发炎等问题使患者依从性较差，更重要的是胰岛素注射给药的剂量多是根据患者治疗前对血糖的持续监测结果而制定，但由于患者每日饮食和身体实时条件的变化和不同，加之糖尿病病程的进展，最初确定的给药剂量并不能完全适应后续的治疗。而给药剂量严重影响着降糖药效及患者的健康安全——注射量偏低无法有效降低血糖；而注射量过高则可能导致患者低血糖，严重时甚至引起休克、死亡。此外，胰岛素注射液运输及储存条件严格。使用前需冷链运输并于冰箱内储藏，开封后室温保存一般不可超过4周。
3、几乎无痛且易于使用的微针已被证明是一种先进的给药方法，能够以微创的方式进行给药。有研究表明，通过将血糖响应成分整合到胰岛素微针中，模拟健康人体胰腺β细胞感知血糖波动调节胰岛素的释放量，实现血糖响应的胰岛素释放，可在患者最少参与下维持血糖的稳态。然而，现有报道的血糖响应微针仍
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于解决现有技术存在的问题，提供一种血糖响应型释药可视化长效微针(控释外壳-降糖药芯-显色助推内芯的三重结构)及其制备方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种血糖响应型释药可视化长效微针，微针针体由血糖响应控释外壳、降糖药物药芯和显色助推内芯组成；所述控释外壳由接枝有能够辅助实现外壳血糖响应功能的交联天然或合成高分子材料网络骨架构成，所述降糖药芯含降糖药物固体粉末，所述显色助推内芯由显色剂和助推剂组成；其中，降糖药物药芯占针体体积的50％-95％。
4、所述控释外壳为通过共价键将苯硼酸衍生物接枝至已接枝有可交联基团的骨架上；其中，骨架上接枝苯硼酸衍生物的接枝率为2％-56％，可交联基团的接枝率为1％-55％。
5、所述骨架为壳聚糖、海藻酸、明胶，蚕丝蛋白、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选为壳聚糖和/或聚乙烯醇。
6、所述苯硼酸衍生物为3-氨基苯硼酸、2-羧基苯硼酸、3-氟-4-羟基苯硼酸、4-羧基-3-氟苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-甲酰苯硼酸、3-羧基苯硼酸、4-羧基-3-氯苯硼酸、3-羧基-4-氟苯硼酸及3-丙烯酰胺基苯硼酸中的一种或几种；优选为4-羧基-3-氯苯硼酸和/或3-丙烯酰胺基苯硼酸。
7、所述提供可交联基团的物质为甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甲酯等甲基丙烯酸酯/酸酐类化合物；3-丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酰胺、n-羟甲基丙烯酰胺等丙烯酰胺类化合物。
8、所述降糖药物固体粉末为磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类(tzds)、格列奈类、glp-1受体激动剂类、dpp-iv抑制剂类、sglt-2抑制剂类中的一种或几种。
9、一种血糖响应型释药可视化长效微针的制备方法，
10、(1)通过物理交联或化学交联制备天然或合成高分子网络骨架材料，将能够辅助实现血糖响应功能的苯硼酸衍生物接枝于网络骨架后浇铸至微针模具中，干燥后作为控释外壳；
11、(2)将含降糖药物固体的粉末装填于控释外壳内部作为药芯；
12、(3)显色剂与溶胀型聚合物混合后制备小尺寸实心微针(针距与控释外壳相同)作为显色助推内芯，无色透明材料制备小尺寸微针的背衬层；
13、(4)于载药后的控释外壳上方涂布黏合剂，进而以嵌套的方式将显色助推内芯微针插入装填好降糖药物的控释外壳中粘牢即完成三重结构微针的制备。
14、进一步的说，
15、1)通过共价键(如-oh与酯的酯交换反应)将可物理交联或化学交联的基团接枝在天然或合成高分子材料的分子链上实现对高分子材料的改性，可交联基团的接枝率为1％-55％；将苯硼酸衍生物通过共价键(如-nh2与-cooh的成酰胺反应)接枝在高分子材料上(接枝率为2％-56％)，而后将材料溶液浇铸至微针模具中使其充满模具内，干燥，即制得控释外壳；
16、2)将含降糖药物固体的粉末填充至上述干燥后的控释外壳中，使药物粉末充满外壳的微孔道内；
17、3)将助推剂与显色剂溶解或分散，制备成显色助推溶液或混悬液加入至与步骤1)相同针间距的小号微针模具中，使模具内充满该液体，干燥后于上方浇注无色透明背衬，将微针从模具中剥离，即得显色助推内芯；
18、4)于步骤2)获得的填充有药物的微针上方涂布黏合剂，而后以嵌套的方式将步骤3)获得的显色助推内芯插入其中，粘接后将微针从模具上剥离下来，即得“控释外壳-粉末药芯-显色助推内芯”三重结构微针。
19、所述显色剂和助推剂两者的质量比为0.01-0.5；其中，显色剂为有机或无机颜料中的一种或几种(如红氧化铁、活性艳蓝kn-r)；助推剂为聚氧乙烯、聚维酮、丙烯酸聚合物中的一种或几种，优选聚维酮。
20、利用本方法制备的控释外壳针体形状规整均一，排列整齐，药物可饱满的填充于控释外壳内部(如图7)，具有较高的载药量，载药量高达1.1mg/cm2(11±0.7μg/根)。微针硬度良好，能够实现在具有较高载药量的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，微针针体由血糖响应控释外壳、降糖药物药芯和显色助推内芯组成；所述控释外壳由接枝有能够辅助实现外壳血糖响应功能的交联天然或合成高分子材料网络骨架构成，所述降糖药芯含降糖药物固体粉末，所述显色助推内芯由显色剂和助推剂组成；其中，降糖药物药芯占针体体积的50％-95％。
2.根据权利要求1所述的血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，所述控释外壳为通过共价键将苯硼酸衍生物接枝至已接枝有可交联基团的骨架上；其中，骨架上接枝苯硼酸衍生物的接枝率为2％-56％，可交联基团的接枝率为1％-55％。
3.根据权利要求2所述的血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，所述骨架为壳聚糖、海藻酸、明胶，蚕丝蛋白、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；
4.根据权利要求1所述的血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，所述降糖药物固体粉末为磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类(TZDs)、格列奈类、GLP-1受体激动剂类、DPP-IV抑制剂类、SGLT-2抑制剂类中的一种
5.一种权利要求1所述的血糖响应型释药可视化长效微针的制备方法，其特征在于，
6.按权利要求5所述的血糖响应型释药可视化长效微针的制备方法，其特征在于，
7.按权利要求6所述的血糖响应型释药可视化长效微针的制备方法，其特征在于，所述显色剂和助推剂两者的质量比为0.01-0.5；其中，显色剂为有机或无机颜料中的一种或几种；助推剂为聚氧乙烯、聚维酮、丙烯酸聚合物中的一种或几种。
...【技术特征摘要】
1.一种血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，微针针体由血糖响应控释外壳、降糖药物药芯和显色助推内芯组成；所述控释外壳由接枝有能够辅助实现外壳血糖响应功能的交联天然或合成高分子材料网络骨架构成，所述降糖药芯含降糖药物固体粉末，所述显色助推内芯由显色剂和助推剂组成；其中，降糖药物药芯占针体体积的50％-95％。
2.根据权利要求1所述的血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，所述控释外壳为通过共价键将苯硼酸衍生物接枝至已接枝有可交联基团的骨架上；其中，骨架上接枝苯硼酸衍生物的接枝率为2％-56％，可交联基团的接枝率为1％-55％。
3.根据权利要求2所述的血糖响应型释药可视化长效微针，其特征在于，所述骨架为壳聚糖、海藻酸、明胶，蚕丝蛋白、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇和聚...
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