【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体的说是一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
1、癌症又称恶性肿瘤，是正常组织细胞异常分化增生而导致的恶性疾病。癌症是全球第二大死亡原因，并且逐渐成为日益严重的公共卫生问题。据统计，2018年全球癌症病例为1810万，癌症死亡病例960万。我国目前癌症患病形式严重。据统计，在2018年全球960万例癌症死亡病例中，有30％(290万)的死亡病例发生在中国。中国的癌症发病率(201.7/100,000)与全球总发病率(197.9/100,000)相当，但中国的癌症死亡率要高得多(中国为130.1/100,000，英国为102.6/100,000，美国为91.0/100,000)。癌症已然成为中国居民死亡的主要原因，并为大量家庭造成沉重的负担。因此，抗肿瘤药物及其相关靶点抑制剂的研究具有重要的临床和社会价值。
2、plks(polo-like kinases,polo样激酶)是一类存在于真核生物中的ser/thr蛋白激酶,其具有独特的细胞周期调控机制，在肿瘤细胞增殖分化中起重要作用。以plks为靶标，寻找全新机制的抗肿瘤药物，已是靶向药物研究中的一个重要分支。
3、目前，在所有plks家族成员中，科研人员对于plk1的研究是最为透彻的，人体内plk1结构包括两个重要的结构域，即n端的激酶结构域，包含252个氨基酸；c端的pdb结构域，包含60～70个氨基酸。该蛋白c端、n端两个重要结构域的晶体结构解析已在近年来相继完成并报道。p
4、plk在关键细胞周期过程中的重要性显而易见，其最保守的功能是对中心体、纺锤体和动粒体内的微管进行精确的周期控制。plk1基因的表达受细胞周期调控并且其表达水平随细胞周期的阶段变化而变化。通常在有丝分裂早期，plk1聚集在纺锤体的中心，在有丝分裂进行至中后期后逐渐从纺锤体向赤道板迁移。在有丝分裂末期，plk1聚集在纺锤体的中央区，磷酸化hscyk4，使其激活rhoa酶。rhoa酶通过调控收缩环收缩，进而细胞质分裂，完成一个细胞周期。因此，在g1期和s期plk1表达较低，在g2期逐渐升高，在m期达到峰值。细胞分裂完成后，plk1表达将急剧下降，然后进入下一个细胞周期循环。plk1除了调节有丝分裂进程之外，其对中心体的成熟、姐妹染色体的成熟、微管组织中心的调节以及细胞分裂也发挥着重要作用。
5、目前，随着药物化学、肿瘤学以及药理学的不断发展，全球针对plk1靶向药物的研究已取得一定成效。目前全球有多个plk1抑制剂进入临床研究，其中主要包括二氢蝶啶酮类化合物bi2536(phase ii)与volasertib(phase iii)、三环类化合物nms-p397(phaseii)、噻吩类化合物gsk461364(phase i)、嘧啶并二氮杂卓酮类化合物tak960(phase i)以及其他类rigosertib(phase iii)等。但plk亚型间高同源性及给药方式造成的问题使得至今还没有任何plk1小分子抑制剂获批上市，临床迫切需要寻找更多的新型、高效plk1抑制剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新的选则。
6、
7、structures of plk1 inhibitors in clinical trials.
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，衍生物为通式ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，
4、
5、其中，
6、r1为(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基；
7、r2为(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、3-6元杂环基、(c6-c12)螺环基、6-12元杂螺环基、(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、螺环基、杂螺环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的r6取代；
8、r6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷氧基；
9、r3为氢、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基；下述基团为卤素、羟基或氨基；
10、a环选自(c6-c10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的r9取代；
11、r9为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基；
12、r4和r5相同或不同，分别独立地选自氢、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c3-c6)杂环烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、二甲氨基乙基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个相同或不同的r7取代；
13、或r4和r5与和它们所连接的氮原子一起形成含有至少一个杂原子的4-10元杂环基；所述杂环基中含0-2个碳碳双键或碳碳三键、杂环基任选被一个或多个氧代或杂环基任选被0-3个相同或不同的r8取代；
14、r7和r8相同或不同，分别独立地选自氢、羟基、卤素、被0-2个(c1-c6)烷基取代的氨基、氰基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷基、(c3-c10)环烷基-(c1-c4)烷基；下述基团为羟基、氨基或卤素；
15、x为氧代或未被氧代的(c1-c6)的烷基；
16、m为0-1的整数；
17、上述杂环基或杂芳基任选含有1-4个杂原子，所述杂原子可相同或不同的选自n、o、s。
18、优选，所述通式ⅰ中，
19、r1为(c1-c4)烷基、(c3-c5)环烷基；
20、r2为(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、3-6元杂环基、(c6-c10)芳基、5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个相同或不同的r6取代；
21、r6为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基；
22、r3为未取代或被至少一个下述基团取代的(c1-c3)烷氧基；下本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：衍生物为通式Ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，
2.按权利要求1所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，
3.按权利要求2所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，
4.按权利要求3所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，
5.按权利要求4所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，
6.按权利要求5所述含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
7.按权利要求1-6任意一项所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
8.一种药用组合物，
9.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与PLK1激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：衍生物为通式ⅰ所示化合物及其盐、溶剂化物或其前药，
2.按权利要求1所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式ⅰ中，
3.按权利要求2所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式ⅰ中，
4.按权利要求3所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式ⅰ中，
5.按权利要求4所述的含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述通式ⅰ中，
6.按权利要求5所述含苯联杂芳基的二氢喋啶酮衍生物，其特征在于：所述衍生物为通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
7.按权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯云雷，赵燕芳，张田，李志威，刘亚婧，秦铭泽，宫平，刘玖玉，韩亮，佟明辉，石璇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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