【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了一种分离的生物多糖化合物、其使用方法和制备方法。更具体地，所述多糖可以是高纯度形式的生物衍生多糖，并且使用方法可以与局部皮肤治疗相关。所述制备方法包括对现有技术方法的额外制备步骤，其似乎提供了出乎意料的临床有效的多糖化合物。
技术介绍
1、本文描述了多糖化合物和相关方面。为了便于描述，本文所述的多糖源自酵母，因此在下文中可互换地称为生物多糖、生物衍生多糖、葡聚糖或β-葡聚糖。
2、来自酵母的生物衍生多糖是由糖基连接构成的已知化合物。除其他用途外，它们在促进伤口修复的用途是已知的。非纤维素β-葡聚糖被认为是有效的免疫激活剂。β-葡聚糖通常是安全的，并且已知可降低术后感染率。
3、现有技术描述了关于组织修复、皮肤护理和其他用途的发现，其中此类产品中的一种关键化合物是酵母细胞膜产品。现有技术描述了：酵母细胞产品用于治疗皮肤病症的用途；从酵母中制备β-葡聚糖的工艺；来自酵母的皮肤细胞产品的治疗；使用局部施用的酵母来源的颗粒β-葡聚糖来恢复皮肤活力；作为凝胶或霜剂的用于局部治疗烧伤的谷物来源的β-葡聚糖；用冷冻干燥法制备小颗粒葡聚糖；用酶提取β-葡聚糖的工艺；用载体中的羧甲基β-葡聚糖治疗经激光或化学换肤治疗后的皮肤；局部施用微粒β-葡聚糖治疗经激光或化学换肤治疗后的皮肤；具有仅1-3连接和有限的1-6侧链的纯化酵母提取物β-葡聚糖的效果；和源自酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)的凝胶葡聚糖产品。
4、他们对β-葡聚糖结构和其效应谱(effectprofile)之间的
5、迄今为止，β-葡聚糖尚未成功获得对于伤口愈合适应症的药物或生物学批准。尽管已有关于该分子用于伤口愈合的现有技术，但在静脉性腿部溃疡或其他慢性伤口的双盲安慰剂对照人体试验中，没有一种含β-葡聚糖的制剂在监管规定的临床终点附近具有经证明的临床疗效。
6、根据专利技术人的经验，现有技术没有解决或描述什么分子特征产生临床疗效的证据。例如，现有技术没有描述葡聚糖分支结构应该是什么；分子量应该是多少；理想的纯度和测量的免疫反应应该是什么等等；以在最终产品的一致性和在伤口愈合终点的实际证明的临床疗效两方面都获得监管机构的批准。
7、尽管葡聚糖领域有大量现有技术，但迄今为止还没有葡聚糖被批准达到美国食品药品监督管理局(fda)临床试验的有效终点。然而，仍然需要合法有效的皮肤治疗，并且有效的新治疗具有重要价值。值得注意的是，在过去的30年中，没有药物被批准用于治疗静脉性腿部溃疡，尽管该适应症有大量需求未满足。
8、具体而言，专利技术人已经确定现有技术没有描述:
9、-β-葡聚糖化合物的准确表征和描述，证明其在治疗静脉性腿部溃疡和慢性伤口方面具有监管机构设定的金标准伤口愈合终点的临床疗效；
10、-对不可溶的酵母(酿酒酵母)来源的β-葡聚糖进行超出us
11、6,242,594所述的额外加工；
12、-比us 6,242,594中描述的更高纯度的β-葡聚糖化合物；
13、-微粒β-葡聚糖；
14、-意想不到的经证实的在治疗美容性皮肤状况和慢性伤口方面的临床疗效；
15、-局部施用的微粒生物多糖化合物改善通过弹性和皱纹测量的皮肤质量的用途。
16、-生物多糖化合物提供在激光消融激光手术后加速皮肤质量受益的临床证据的用途；
17、-生物多糖化合物引发和促进静脉性溃疡愈合的用途；
18、-在人类双盲随机安慰剂对照试验中经证实的对伤口愈合的临床疗效；
19、-在人类双盲随机安慰剂对照试验中经证实的对通过临床分级的皮肤弹性和皱纹的改善来衡量的促进皮肤质量的临床疗效；
20、-该技术还避开了不可溶性生物多糖化合物或不可溶性β-葡聚糖本身。事实上，该技术表明不可溶性是高度炎性的，并且不应当用于局部伤口/皮肤环境中，因为过度的炎性反应会造成伤害，并且事实上愈合效果更差；
21、-与现有技术化合物相比，对于伤口愈合的非常高的免疫反应产生了意想不到的积极效果的证据；
22、-一种生物多糖化合物，其在静脉性腿部溃疡适应症和美容方面取得了正面的iib期数据，达到了fda和其他监管机构授予治疗标签的可接受终点。
23、从仅以示例方式给出的以下描述中，生物多糖化合物、其使用方法和制备方法的其他方面和优点将变得显而易见。
技术实现思路
1、本文描述了高纯度形式的、分离的、不可溶的生物衍生多糖化合物。描述了该化合物的使用方法，说明了该化合物的疗效高于预期水平，特别是在局部皮肤治疗中。还描述了一种制备方法，说明了对现有技术方法的替代/额外制备步骤，其似乎提供了意想不到的有效多糖化合物。
2、在第一方面，提供了一种分离的生物多糖化合物，其包含以下的一种或多种：
3、糖基连接，所述糖基连接包含65重量％至95重量％的1:3连接的吡喃葡萄糖基残基和5重量％至25重量％的1:6连接的吡喃葡萄糖基残基；
4、纯度为85％至100％的β-葡聚糖；
5、分子量为0.5mda至2.2mda；
6、人类生物测定中的tnf-α细胞因子反应是人类生物测定中的阴性对照tnf-α细胞因子反应的至少1.5倍；
7、本质上不可溶于水溶液。
8、在第二方面，提供了一种通过将载体(vehicle)局部施用至伤口部位来治疗有需要的患者的皮肤的方法，所述载体包含治疗有效量的基本上如本文所述的分离的生物多糖化合物。
9、在第三方面，提供了基本上如本文所述的分离的生物多糖化合物在制备用于局部治疗有需要的患者的皮肤的药物中的用途。
10、在第四方面，提供了一种制备基本上如上所述的分离的生物多糖化合物的方法，通过以下步骤：
11、选择酵母细胞；
12、裂解所述细胞并收集细胞壁碎片；
13、酸化然后加热所述细胞壁碎片以去除甘露聚糖和甲壳质；
14、用溶剂进行相分离以去除额外的甘露聚糖和额外的甲壳质以及蛋白质、糖原和脂质；
15、通过煮沸和干燥分离溶剂和其他非多糖化合物；以及
16、在裂解之后且在酸化之前进行至少一次水洗步骤。
17、上述分离的生物多糖化合物、使用方法和制备方法可包含许多优点，一个优点是该化合物为局部治疗提供了意想不到的和最佳的免疫原性应答，而没有任何有害的炎性影响。
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1.一种分离的生物多糖化合物，包含：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物源自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)种的酵母细胞。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物的特征还在于所述化合物包含选自以下一种或多种的额外侧链：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物的特征还在于所述化合物包含额外侧链，所述额外侧链包含：
5.一种通过将载体局部施用至伤口部位来治疗有需要的患者的皮肤的方法，所述载体包含治疗有效量的如上述权利要求中任一项所述的分离的生物多糖化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述载体是凝胶组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述凝胶是水性凝胶，并且所述分离的生物多糖呈微粒形式并且悬浮在所述凝胶中。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述载体包含0.05重量％至1.5重量％的分离的生物多糖化合物。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中将所述载
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述慢性伤口是溃疡。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述溃疡是静脉性腿部溃疡。
12.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体局部用作美容性皮肤治疗。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述载体用于改善愈合的皮肤弹性和皱纹。
14.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体用于点阵消融皮肤表面重建和/或完全消融皮肤表面重建后的皮肤治疗。
15.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体用作辅助的术后局部施用凝胶以加速皮肤质量受益。
16.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的分离的生物多糖化合物的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括在所述酸化之后且在所述相分离之前的至少一次水洗。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中，在酸化之后且在所述相分离之前，改变pH并进行醇洗涤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述pH降低至4.0并进行所述醇洗涤，然后升高至pH9.0并进行所述醇洗涤，然后调节至pH7.0并进行所述醇洗涤。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：通过煮沸和干燥分离所述溶剂和所述其他非多糖化合物后，在最终产品再次干燥之前，通过至少一系列额外的溶剂洗、醇洗以及任选的进一步的水洗，以进一步纯化。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所使用的醇选自一种或多种低级醇。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所使用的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、及其组合。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中裂解通过碱处理或热处理或这两种处理进行。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中所使用的溶剂是：有机溶剂；和非极性溶剂；且比重大于1.0。
25.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自：甲基氯仿、氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、及其组合。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中用所述溶剂进行的所述相分离在室温和中性pH下完成。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的方法，其中，在通过煮沸和干燥分离所述溶剂和所述其他非多糖化合物后，在最终产品再次干燥之前，通过至少一系列额外的溶剂洗、醇洗和任选的至少一系列额外的水洗，以进一步纯化所产生的干燥多糖。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一系列额外的所述溶剂洗和所述醇洗使用选自甲基氯仿、氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯及其组合的溶剂以及选自甲醇、乙醇、丙醇及其组合的醇来进行。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中使用温度高于50℃的水来完成所述至少一系列额外的所述水洗。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种分离的生物多糖化合物，包含：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物源自酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)种的酵母细胞。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物的特征还在于所述化合物包含选自以下一种或多种的额外侧链：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述分离的生物多糖化合物的特征还在于所述化合物包含额外侧链，所述额外侧链包含：
5.一种通过将载体局部施用至伤口部位来治疗有需要的患者的皮肤的方法，所述载体包含治疗有效量的如上述权利要求中任一项所述的分离的生物多糖化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述载体是凝胶组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述凝胶是水性凝胶，并且所述分离的生物多糖呈微粒形式并且悬浮在所述凝胶中。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述载体包含0.05重量％至1.5重量％的分离的生物多糖化合物。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中将所述载体局部施用于慢性伤口。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述慢性伤口是溃疡。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述溃疡是静脉性腿部溃疡。
12.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体局部用作美容性皮肤治疗。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述载体用于改善愈合的皮肤弹性和皱纹。
14.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体用于点阵消融皮肤表面重建和/或完全消融皮肤表面重建后的皮肤治疗。
15.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述载体用作辅助的术后局部施用凝胶以加速皮肤质量受益。
16.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的分离的生物多糖化合物的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括在所述酸化之后且在所述相分离...
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