【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种水通道蛋白9磷酸化抑制剂的用途，特别是涉及水通道蛋白9磷酸化抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝病中的用途。
技术介绍
1、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，nafld)已成为世界上最常见的慢性肝病，全球成人患病率约为25%。由于其高患病率，nafld目前是世界范围内肝脏相关死亡率增长最快的原因，并成为原发性肝癌、终末期肝病和肝移植的重要原因，造成巨大的健康和经济负担。尽管人们越来越重视，但其发病机制相当复杂，缺乏有效的治疗方法。因此，进一步探索nafld发生发展的分子机制，并用于指导开发新的治疗药物和策略，仍是目前面临的巨大挑战。
2、nafld的发生发展与甘油三酯(triglyceride，tg)的再分布有关。甘油作为合成tg的基本原料，通过自由扩散和水甘油通道进入肝细胞。水通道蛋白9 (aquaporin 9，aqp9)是肝细胞主要的甘油通道，可加速甘油摄取。当肝脏脂质代谢紊乱时，aqp9的快速甘油摄取功能发挥重要作用。敲除aqp9可以减缓高脂肪饮食(high-fat diet，hfd)诱导的nafld的进展，并拮抗相关代谢变化。因此，aqp9是tg合成的重要影响因子，研究其在肝细胞脂质代谢中的作用具有重要的研究价值。目前尚不清楚肝细胞aqp9的翻译后修饰是否会影响其功能。
3、因此，目前仍需研究肝细胞aqp9翻译后修饰在nafld发病机制中的作用，为开发高效靶向药物和预防策略提供研究基础。
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1、为解决上述现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术提供水通道蛋白9磷酸化抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝病中的用途。具体地，本专利技术包括以下内容。
2、本专利技术的第一方面，提供水通道蛋白9磷酸化抑制剂在制备用于预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的药物中的用途，其中，所述抑制剂能够通过直接或间接的方式调控水通道蛋白9磷酸化，从而下调或降低磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性，或实现水通道蛋白9的非磷酸化。
3、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述抑制剂包括小分子化合物、核酸、蛋白质、抗体、酶、多肽和基因编辑工具中的至少一种。
4、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述抑制剂选自以下中的至少一种：
5、(1) 用于水通道蛋白9非磷酸化的突变试剂；
6、(2) 与水通道蛋白9相关的磷酸化激酶的抑制剂或拮抗剂；
7、(3) 阻断水通道蛋白9与其相关的磷酸化激酶结合的物质；
8、(4) 针对磷酸化的水通道蛋白9的抗体或其抗原结合片段。
9、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述预防、治疗或改善包括以下中的至少一种：减少脂滴积累、降低肝小叶结构紊乱程度、降低肝组织甘油三酯含量、降低肝组织总胆固醇含量、降低血清游离脂肪酸含量、降低血清总胆固醇含量、降低血清甘油三酯含量、降低血清低密度脂蛋白胆固醇含量、降低肝脏指数、减少肝纤维化、减少肝细胞气球样变、减少病变肝组织伴随的炎症反应、减少与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的获得性代谢应激性肝损伤、以及减少与非酒精性脂肪性肝病相关的体重超重和/或包括内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱和高血压在内的代谢综合征相关症状。
10、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述水通道蛋白9磷酸化包括水通道蛋白9第292位的丝氨酸磷酸化。
11、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述抑制剂为kn93。
12、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述抑制剂为用于对9磷酸化位点突变的基因药物。
13、本专利技术的第二方面，提供水通道蛋白9磷酸化抑制剂与其它治疗剂联合用药在用于预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况中的用途。
14、本专利技术的第三方面，提供一种磷酸化水通道蛋白9的抗体或其抗原结合片段，其能够特异性结合至第292位丝氨酸磷酸化的水通道蛋白9。
15、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的磷酸化水通道蛋白9的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或鼠源抗体。
16、本专利技术的第四方面，提供一种用于水通道蛋白9磷酸化状态的检测产品，其包括能够特异性结合磷酸化水通道蛋白9的试剂，和指示使用所述试剂对待测样本进行检测的说明以及判断水通道蛋白9磷酸化状态的说明书。
17、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于水通道蛋白9磷酸化状态的检测产品，其中，所述检测产品包括试剂盒、试纸或芯片。
18、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于水通道蛋白9磷酸化状态的检测产品，其中，所述试剂包括抗体。
19、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用于水通道蛋白9磷酸化状态的检测产品，其中，所述抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或鼠源抗体。
20、本专利技术的第五方面，提供一种筛选治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的药物的方法，其包括：
21、a. 测量细胞模型或动物模型中水通道蛋白9磷酸化水平得到第一测量值；
22、b. 使待测药物与细胞模型或动物模型接触；
23、c. 测量与待测药物接触后所述模型中水通道蛋白9的磷酸化水平得到第二测量值;
24、d. 当所述第一测量值大于所述第二测量值时，将所述待测物筛选为预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的候选药物。
25、本专利技术的第六方面，提供一种调控水通道蛋白9磷酸化的方法，其包括使用试剂处理细胞或动物的步骤，其中所述调控包括通过直接或间接的方式调控水通道蛋白9磷酸化，从而调控磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性，或实现水通道蛋白9的非磷酸化或磷酸化。
26、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的调控水通道蛋白9磷酸化的方法，其中，所述试剂包括水通道蛋白9磷酸化抑制剂，还优选用于水通道蛋白9非磷酸化的突变试剂、与水通道蛋白9相关的磷酸化激酶的抑制剂或拮抗剂、阻断水通道蛋白9与其相关的磷酸化激酶结合的物质、针对磷酸化的水通道蛋白9的抗体或其抗原结合片段，以实现下调磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性，或实现水通道蛋白9的非磷酸化。
27、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的调控水通道蛋白9磷酸化的方法，其中，所述试剂包括水通道蛋白9磷酸化激活剂或促进剂，还优选包括与水通道蛋白9相关的磷酸化激酶的激活剂或促进剂、促进水通道蛋白9与其相关的磷酸化激酶结合的物质、与磷酸化水通道蛋白9过表达相关的基因工程试剂，以实现上调磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性，或实现水通道蛋白9的磷酸化，或磷酸化水通道蛋白9的过表达。
28、本专利技术经研究发现，肝细胞aqp9的第292位丝氨酸(aqp9 s292)存在磷酸化状态，且抑制aqp9 s292磷酸化具有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.水通道蛋白9磷酸化抑制剂在制备用于预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的药物中的用途，其特征在于，所述抑制剂能够通过直接或间接的方式来下调或降低磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包括小分子化合物、核酸、蛋白质、抗体、酶、多肽和基因编辑工具中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述抑制剂选自以下中的至少一种：
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述预防、治疗或改善包括以下中的至少一种：减少脂滴积累、降低肝小叶结构紊乱程度、降低肝组织甘油三酯含量、降低肝组织总胆固醇含量、降低血清游离脂肪酸含量、降低血清总胆固醇含量、降低血清甘油三酯含量、降低血清低密度脂蛋白胆固醇含量、降低肝脏指数、减少肝纤维化、减少肝细胞气球样变、减少病变肝组织伴随的炎症反应、减少与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的获得性代谢应激性肝损伤、以及减少与非酒精性脂肪性肝病相关的体重超重和/或包括内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱和高血压在内的代谢综合征相关症状。
5.根据权利要求1-
6.水通道蛋白9磷酸化抑制剂与其它治疗剂联合用药在用于预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况中的用途。
7.一种磷酸化水通道蛋白9的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至第292位丝氨酸磷酸化的水通道蛋白9。
8.一种用于水通道蛋白9磷酸化状态的检测产品，其特征在于，包括能够特异性结合磷酸化水通道蛋白9的试剂，和指示使用所述试剂对待测样本进行检测的说明以及判断水通道蛋白9磷酸化状态的说明书；
9.一种筛选用于治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的药物的方法，其特征在于，包括：
10.一种调控水通道蛋白9磷酸化的方法，其特征在于，包括使用试剂处理细胞模型或动物模型的步骤，其中所述调控包括通过直接或间接的方式下调或降低磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性；
...【技术特征摘要】
1.水通道蛋白9磷酸化抑制剂在制备用于预防、治疗或改善非酒精性脂肪性肝病或其相关病况的药物中的用途，其特征在于，所述抑制剂能够通过直接或间接的方式来下调或降低磷酸化水通道蛋白9的量和/或活性。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂包括小分子化合物、核酸、蛋白质、抗体、酶、多肽和基因编辑工具中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述抑制剂选自以下中的至少一种：
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述预防、治疗或改善包括以下中的至少一种：减少脂滴积累、降低肝小叶结构紊乱程度、降低肝组织甘油三酯含量、降低肝组织总胆固醇含量、降低血清游离脂肪酸含量、降低血清总胆固醇含量、降低血清甘油三酯含量、降低血清低密度脂蛋白胆固醇含量、降低肝脏指数、减少肝纤维化、减少肝细胞气球样变、减少病变肝组织伴随的炎症反应、减少与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的获得性代谢应激性肝损伤、以及减少与非酒精性脂肪性肝病相关的体重超重和/或包括内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱...
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