【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种雷帕霉素前药及其衍生纳米制剂和用于预防或治疗移植物排斥、自身免疫性疾病、变态反应(例如食物变态反应)、针对治疗剂的免疫应答中的应用。
技术介绍
1、移植组织的排斥反应、自身免疫性疾病、变态反应(例如食物变态反应)、针对治疗剂的免疫应答都是由于某些生物分子的抗原性而引起免疫排斥的病理情况。
2、移植组织的排斥反应为受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除的免疫学反应。排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。移植物抗宿主反应是由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应，这种反应不仅导致移植失败，还可以给受者造成严重后果。
3、自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。机体对外来抗原发生免疫应答的结果通常是抗原的清除，而对自身细胞或组织抗原发生免疫应答时，自身的细胞或组织不易被免疫系统的效应细胞完全清除而是不断地受攻击，结果使机体进入疾病状态。
4、超敏反应(hypersensitivity)：又称变态反应(allergy)，是指机体受到某些抗原刺激时，出现以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常的特异性免疫应答。
5、治疗性疗法，如蛋白质或酶替代疗法，往往会导致对特定疗法产生不期望的免疫反应。在这种情况下，免疫细胞将会识别
6、目前，虽然通过使用免疫抑制剂或者调节物可以减少这些上述不良的免疫应答，但由于传统的免疫抑制剂是广效的，而使用广效免疫抑制剂有可能产生严重的副作用，如肿瘤、感染、肾毒性和代谢紊乱。因此，开发新疗法将是有益的。
7、雷帕霉素(rapamycin，rapa)是一种大环内酯类药物，具有免疫抑制、抗增殖、抗血管生成、抗真菌和抗炎特性，在临床上多用作预防移植物排斥反应。rapa可阻断t淋巴细胞和b淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路，从而实现免疫抑制。另外，雷帕霉素还具有诱导抗原提呈细胞(apcs)向耐受型转变，选择性地增加treg数量和功能的作用。
8、纳米药物具有被apcs或其它免疫细胞摄取的天然能力，可用来递送免疫抑制性药物或/和抗原、佐剂或诊断试剂，或(和)进行靶向修饰，降低或消除相关生物分子的抗原性，从而实现对移植物排斥、自身免疫性疾病、变态反应(例如食物变态反应)的预防和治疗，以及降低针对治疗剂的免疫应答，提高相关治疗剂的疗效。雷帕霉素前药及其衍生纳米制剂应用在这些治疗中现有技术还未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种雷帕霉素前药及其衍生纳米制剂和用于预防或治疗移植物排斥、自身免疫性疾病、变态反应(例如食物变态反应)、针对治疗剂的免疫应答中的应用。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种雷帕霉素前药，雷帕霉素前药结构式如通式1所示，
4、
5、式中：a为r1、r2、r3分别可相同或不同的选自烃链、烷酸、脂类化合物；l为连接臂。
6、优选，所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
7、a为l为-c(o)-、-c(o)ch2-、-c(o)ch2ch2-、-c(o)ch2ch2ch2-、-c(o)ch2ch2ch2ch2-
8、r1、r2、r3分别可相同或不同的选自饱和的c1-35烃链、不饱和的c1-35烃链、c2-35烷酸、胆固醇及其衍生物。
9、进一步的优选，所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
10、a为
11、l为-c(o)ch2ch2-，-c(o)ch2ch2ch2ch2-
12、r1为饱和或不饱和的c10-22烃链、胆固醇及其衍生物；
13、r2为饱和的c1-22烃链；
14、r3为饱和的c2-22烷酸。
15、再进一步的，所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
16、a为
17、l为-c(o)ch2ch2-，
18、r1为c10 h21、c12h25、c14h29、c15h31、c16h33、c17h35、c18h37、c18h35的直链或支链烃
19、r2为c10h21、c12h25、c14h29、c15h31、c16h33、c17h35、c18h37、c22h45直链或支链烃；
20、r3为饱和的c10-22烷酸。
21、一种所述的雷帕霉素前药的制备方法，将雷帕霉素与酸酐在弱碱存在下，脂酶催化反应得到42-羟基二羧酸酯，再进行酰胺化反应(连接r1)得到前药；或将雷帕霉素与烯醇酯在脂酶催化下直接酯化得到(连接r2)；或将雷帕霉素在dipea的催化下反应生成炔基修饰的雷帕霉素，进一步催化下使炔基和叠氮修饰的烷酸发生click反应(连接r3)，后经纯化得到终产物。
22、进一步的说，将雷帕霉素与酸酐在弱碱存在下，经novozym 435酶催化反应得到42-羟基二羧酸酯，再进行酰胺化反应得到。
23、进一步的说，将雷帕霉素与烯醇酯在novozym 435酶含量为5-99.9％(重量比)的条件下，反应4-96小时内直接酯化得到。
24、进一步的说，先将丙炔醇乙氧基化合物三氟甲磺酸化得到三氟甲磺酸-2-丙炔基氧基乙酯。再将其与rapa在dipea的催化下反应生成alkynyl-rapa，进一步在cuso4和抗坏血酸钠的催化下使alkynyl-rapa和叠氮修饰的烷酸发生click反应，后经纯化得到终产物。
25、一种药物制剂，药物制剂含通式所述的雷帕霉素前药；所述制剂为注射剂、脂质体、纳米粒、乳剂或微乳。
26、所述制剂作为眼用制剂、鼻用制剂、口腔给药、肺部给药、耳部给药、直肠给药、阴道给药、静脉或肌肉注射或皮下给药。
27、所述药物制剂为通式所述的雷帕霉素前药制备的自组装纳米粒。
28、进一步的说，将所述前药在稳定剂或无稳定剂存在的条件通过助剂制备形成粒径范围在10～700nm纳米粒。
29、所述稳定剂为具有表面活性的两亲性结构的化合物，其添加量为雷帕霉素前药化合物质量的0.1％～50％。
30、所述具有表面活性的两亲性结构化合物，包括但不限于dspe功能化磷脂：二硬质酰基磷脂酰乙醇胺，二硬质酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇，二硬质酰基磷脂酰乙醇胺，甲氧基聚乙二醇等dspe功能化磷脂。
31、上述纳米粒进一步还可以继续包载药物或抗原，药物可以为抑制或减少t/b淋巴细胞活化的药物，如维生素d3等，还可以是免疫抑制剂，免疫抑制剂是对机体免疫本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种雷帕霉素前药，其特征在于：雷帕霉素前药结构式如通式1所示，
2.根据权利要求1所述雷帕霉素前药，其特征在于：所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
3.根据权利要求2所述雷帕霉素前药，其特征在于：所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
4.一种权利要求1所述的雷帕霉素前药的制备方法，其特征在于：将雷帕霉素与酸酐在弱碱存在下，脂酶催化反应得到42-羟基二羧酸酯，再进行酰胺化反应(连接R1)得到通式1所示前药化合物；
5.一种药物制剂，其特征在于：药物制剂含权利要求1所述的雷帕霉素前药；所述制剂为注射剂、脂质体、纳米粒、乳剂或微乳。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：药物制剂为含权利要求1所述的雷帕霉素前药制备的自组装纳米粒。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：将权利要求1所述前药在稳定剂或无稳定剂存在的条件通过助剂制备形成粒径范围在10～700nm纳米粒。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于：所述稳定剂为具有表面活性的两亲性结构的化合物，其添加量为权利要求1所述前药质量
9.一种前药及其药物制剂的应用，其特征在于：权利要求1所述前药或权利要求5所述药物制剂在用于预防或治疗移植物排斥、自身免疫性疾病、变态反应(例如食物变态反应)、针对治疗剂的免疫应答中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素前药，其特征在于：雷帕霉素前药结构式如通式1所示，
2.根据权利要求1所述雷帕霉素前药，其特征在于：所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
3.根据权利要求2所述雷帕霉素前药，其特征在于：所述如通式1所示雷帕霉素前药中：
4.一种权利要求1所述的雷帕霉素前药的制备方法，其特征在于：将雷帕霉素与酸酐在弱碱存在下，脂酶催化反应得到42-羟基二羧酸酯，再进行酰胺化反应(连接r1)得到通式1所示前药化合物；
5.一种药物制剂，其特征在于：药物制剂含权利要求1所述的雷帕霉素前药；所述制剂为注射剂、脂质体、纳米粒、乳剂或微乳。
6.根据权利要求5...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪卓，王永军，李希睦，姚晓璇，古再丽努尔·亚森，刘宇博，高源，许钊楚，廖仲豪，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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