【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，和其作为bax激动剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、癌细胞内部维持着bcl-2抗凋亡信号与促凋亡信号间的动态平衡，且相较于正常细胞，癌细胞具有更高的凋亡阈值，使用小分子药物打破该平衡即可选择性诱导癌细胞发生凋亡，实现抗肿瘤效力。在过去二十年，基于抑制抗bcl-2凋亡蛋白功能策略的凋亡诱导剂(bh3模拟物)取得了巨大的成功，其凋亡诱导活性来源于两方面，一是释放被抑制的bax/bak活化单体，直接激活下游凋亡通路，二是释放被抑制的bh3-only蛋白，随后激活胞质中休眠的bax单体，进而激活下游凋亡通路。综上，基于抑制抗凋亡蛋白功能策略的凋亡诱导剂发挥诱导凋亡能力的关键是直接或间接激活凋亡执行蛋白bax/bak。
2、在线粒体凋亡通路中，凋亡执行蛋白bax位于抗凋亡蛋白下游，且处于中心调控地位。多项研究表明bax促凋亡功能的失调与多种肿瘤的发生发展有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌和白血病等。靶向激活bax可直接激活线粒体凋亡通路，发挥与抗凋亡蛋白多靶点抑制剂相近的药理作用，可有效克服现有bh3模拟物的局限(适应症窄和复杂的耐药机制)。
3、本专利技术在参考文献的基础上，设计并合成了一系列吡唑-3-酮类衍生物。体外分子和细胞水平测试结果表明，该类衍生物表现出广谱的、强效的肿瘤细胞生长抑制活性，其通过bax活化而非抑制bcl-2抗凋亡蛋白，从而表现出显著优于阳性药btsa1
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类吡唑-3-酮类衍生物及其制备方法，和其作为bax激动剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供通式i所示的吡唑-3-酮类衍生物或其在药学上可接受的盐；
3、
4、其中：
5、r1为h或
6、其中，r4为：
7、
8、a表示在苯环上的取代位置，为3位或4位；
9、r2为甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基或苯基；
10、x为ch或n；
11、y为nh或o；
12、或者，x、y不存在，r3位于x的位置直接与双键相连接；
13、r3为
14、其中，r8、r9、r10、r11、r12各自独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、取代或为取代的c1-c4烷基或亚烷基、取代或为取代的c1-c4烷氧基或亚烷氧基、所述取代或未取代的c1-c4烷基或亚烷基，或取代或未取代的c1-c4烷氧基或亚烷氧基中，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基，所述卤素为氟、氯或溴；
15、r13为
16、进一步地，本专利技术所述吡唑-3-酮类衍生物为如下所述化合物中任一个：
17、n-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(a01)
18、2-(4-(4-甲哌嗪-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a02)
19、n-(1-苄基哌啶-4-基)-n-甲基-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(a03)
20、2-(4-(4-二甲氨基)哌啶-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a04)
21、4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)-n-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(a05)
22、5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2-(4-(哌嗪-1-甲酰基)苯基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a06)
23、(r)-2-(4-(3-氨基哌啶-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a07)
24、2-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a08)
25、2-(4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(a09)
26、2-(4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a10)
27、1-(4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰基)哌啶-4-酮(a11)
28、2-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a12)
29、n-(3-(二甲氨基)丙基-4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(a13)
30、5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2-(4-(哌啶-1-甲酰基)苯基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a14)
31、n,n-二甲氨基-4-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(a15)
32、2-(4-([1,4'-双哌啶基]-1'-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a16)
33、2-(3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a17)
34、n-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(5-氧代-3-苯基-4-(2-苯基肼基)-4,5-二氢-1h-吡唑-1-基)苯甲酰胺(a18)
35、2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-苯基-4-(2-苯基肼基)-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a19)
36、4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)肼基)-2,5-双苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a20)
37、4-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)肼基)-2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰基)苯基)-5-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a21)
38、2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰基)苯基)-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)肼基)-5-苯基-2,4-二氢-3h-吡唑-3-酮(a22)
39、2-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-甲酰基)苯基)-4-(2-(4-氟-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡唑-3-酮类衍生物通式为：
2.根据权利要求1所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下所述化合物中任一个：
3.根据权利要求1所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是指所述吡唑-3-酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或琥珀酸形成的加成盐。
4.一种权利要求2所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，其为由权利要求1-3任一项所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的赋形剂混合制备成的组合物，并制备成临床上可接受的剂型，所述赋形剂是指能够用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体，所述剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。
6.权利要求1-3任一项所述的吡唑-3-酮类衍生物或
7.权利要求1-3任一项所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于制备与Bcl-2蛋白家族失调相关疾病的药物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述与Bcl-2蛋白家族失调相关的疾病为癌症，所述癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌和/或胰腺癌。
9.权利要求5所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物用于制备与Bcl-2蛋白家族失调相关疾病的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡唑-3-酮类衍生物通式为：
2.根据权利要求1所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下所述化合物中任一个：
3.根据权利要求1所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是指所述吡唑-3-酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或琥珀酸形成的加成盐。
4.一种权利要求2所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，其为由权利要求1-3任一项所述的吡唑-3-酮类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的赋形剂混合制备成的组合物，并制备成临床上可接受的剂型，所述赋形剂是指能够用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵临襄，张真玮，黄敏，刘丹，侯伶慧，裴霁颖，赵珊，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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