【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种2,4-二取代噻吩类化合物及其制备方法与用途，确切地说，涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物及其制备方法，以及其在抗肿瘤、抗炎症药物方面的应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一，目前临床常用的抗肿瘤药物存在着活性不理想、不良反应严重等问题。与此同时，由病毒感染等引发的细胞因子风暴对人类生命构成威胁，现有的药物治疗效果不佳。因此，寻求更高效、更安全的抗肿瘤、抗炎症药物至关重要。
2、微管是细胞骨架的重要组成部分。微管不断地聚合与解聚的动力学特性使其在细胞的多种生理过程中扮演着重要的角色。微管是抗肿瘤、抗炎药物研究的有效靶点之一。
3、α-噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。噻吩的衍生物可以用于合成解痉挛药替喹溴胺、驱虫药噻乙吡啶、抗胆碱药环己甲醇、利尿药阿唑噻米、氯吡咯、抗胆胺药噻哌苯胺、噻苯二胺、美沙吡啉、噻吩二胺等数百种药物。噻吩-α-乙酸主要用于合成先锋霉素ⅰ、先锋霉素ⅱ、头孢西丁、头孢三唑、头孢尼特罗、呋烟腙等20余种抗菌素，还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。
4、涉及的2,4-二取代噻吩类化合物报道较少，其中有关该类化合物合成方法的报道参见：liu,et al.israel journal of chemistry,2020,60.；有关该类化合物生物活性研究文献参见：har
5、
6、而本专利技术涉及的2,4-二取代噻吩类化合物抗肿瘤、抗炎症活性研究，目前尚未见文献报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的一种2,4-二取代噻吩类化合物及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物及其制备方法，和所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
2、一种2,4-二取代噻吩类化合物，2,4-二取代噻吩类化合物为通式m所示，及其盐和水合物：
3、
4、通式m中，
5、x为o、n-oh、n-och3、n-oc2h5或n-nh2；
6、r1、r2、r3各自独立地为甲氧基或氢，且，r1、r2或r2、r3不同时为氢；
7、ar结构如下：
8、
9、其中，y为o、s、n-r9；
10、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷基氧基、 c1-c6烷基巯基、卤素、乙酰基、硝基、羟基、未取代或被至少一个c1-c6烷基取代的氨基；
11、r9为氢、c1-c6烷基。
12、优选化合物，通式m中，
13、x为o、n-oh、n-och3、n-oc2h5或n-nh2；
14、r1、r2、r3各自独立地为甲氧基或氢，且r1、r2或r2、r3不同时为氢；
15、ar结构如权利要求1中所示，其中，y为o、s、n-r9；
16、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地为氢、c1-c3烷基、c1-c3烷基氧基、 c1-c3烷基巯基、卤素、乙酰基、硝基、羟基、未取代或被至少一个c1-c3烷基取代的氨基；
17、r9为氢、c1-c3烷基。
18、再优选化合物，通式m中，
19、x为o、n-oh、n-och3、n-oc2h5、n-nh2；
20、r1、r2、r3各自独立地为甲氧基或氢，但r1、r2或r2、r3不同时为氢；
21、ar结构权利要求1中所示，其中，y为o、s、n-r9；
22、r4、r5、r6、r7、r8各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、乙酰基、硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基；
23、r9为氢、甲基、乙基。
24、更优选化合物为：
25、化合物1(4-(3-氟苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
26、
27、化合物2(4-(3-氯苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
28、
29、化合物3(4-(3-甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
30、
31、化合物4(4-(3-羟基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
32、
33、化合物5(4-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
34、
35、化合物6(4-(4-硫甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
36、
37、化合物7(4-苯基噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
38、
39、化合物8(4-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
40、
41、化合物9(4-(4-氯苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
42、
43、化合物10(4-(4-甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
44、
45、化合物11(4-(4-羟基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
46、
47、化合物12(4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
48、
49、化合物13(4-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
50、
51、化合物14(4-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
52、
53、化合物15(4-(3-氟,4-甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
54、
55、化合物16(4-(3-氯,4-甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
56、
57、化合物17(4-(3,4-二甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
58、
59、化合物18(4-(3,5-二甲基苯基)噻吩-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
60、
61、化合物19(4-(3,5-二氟苯基)噻吩-2-基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2,4-二取代噻吩类化合物，其特征在于：2,4-二取代噻吩类化合物为通式M所示，及其盐和水合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式M中，
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：通式M中，
4.如权利要求1～3任何一项所述的化合物，其特征在于：所述通式M所示盐为通式M的化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸等；所述通式M所示水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
5.一种如权利要求1～4中任何一项所述的2,4-二取代噻吩类化合物的制备方法，其特征在于：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，4-溴噻吩-2-羧酸(I)、芳基硼酸(II)、Pd(Ph3P)2Cl2和Na2CO3的投料摩尔数比为1:1～1.5:0.03～0.1:2～5；反应温度为60～110℃，反应的时间为1～12h；1,4-二氧六环和水的体积比为2～10:1。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2-氯-4,6-二
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，将通式M的2,4-二取代噻吩类化合物(X＝O)溶于无水乙醇，再加入通式M的1～20当量的化合物V，回流反应1-24h。
9.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～4中任何一项所述通式M所示2,4-二取代噻吩类化合物及其盐和水合物和药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的2,4-二取代噻吩类化合物的应用，其特征在于：所述通式M所示2,4-二取代噻吩类化合物及其盐和水合物或权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤、抗炎症药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种2,4-二取代噻吩类化合物，其特征在于：2,4-二取代噻吩类化合物为通式m所示，及其盐和水合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式m中，
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：通式m中，
4.如权利要求1～3任何一项所述的化合物，其特征在于：所述通式m所示盐为通式m的化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸等；所述通式m所示水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
5.一种如权利要求1～4中任何一项所述的2,4-二取代噻吩类化合物的制备方法，其特征在于：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，4-溴噻吩-2-羧酸(i)、芳基硼酸(ii)、pd(ph3p)2cl2和na2co3的投料摩尔数比为1:1～1.5:0.03～0.1:2～5；反应温度为60～110℃，反应的时间为1～12h；1,4-二氧六环和水的体积比为2～10:1。
7.如权利要求5所述的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，李龙，关奇，邹正，薛宝玉，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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