【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种维拉佐酮衍生物(5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，代号vo1)的合成方法，及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
1、肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)发布了2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球1930万人新确诊癌症，近1000万人死亡。2020年中国新发癌症457万人，占全球23.7％。
2、随着癌症发病率的持续上升，抗肿瘤药物的研究与开发成为当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。随着分子肿瘤学的不断发展和深入，恶性肿瘤发生、发展的机制正被逐步阐明，许多新的靶点被不断地研发并投入使用，抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变，抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统抗肿瘤药物转移到靶向抗肿瘤药物。以一些与肿瘤发生、生长、转移和凋亡密切相关的分子或基因作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
3、我们的前期研究发现，抑郁相关基因htr1a具有抑癌功能，其具体作用机制是htr1a可以显著抑制tgf-β/tβrii/smad经典信号通路和tgf-β/tβrii/mek/erk/c-myc非经典信号通路。进一步研究证实htr1a通过和e3泛素连接酶trim21、蛋白酶体亚基psmd7相互作用，促进tβrii经泛素-蛋白酶体途径的降解，进而抑制tgf-β信号通路，抑制三阴性乳腺癌的转移。研究还发现，h
4、专利申请202111193803x公开了维拉佐酮及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，并公开了维拉佐酮抗肿瘤作用及其衍生物的通式结构，但该专利的说明书并没有公开具体的维拉佐酮衍生物结构，更没有提及维拉佐酮衍生物的制备方法，现有技术中，维拉佐酮的合成路线较长，反应条件较为剧烈，不适合工业化制备。而且现有维拉佐酮的合成方法并不适合维拉佐酮衍生物的合成，尤其是(5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺)的合成，现有技术没有相关报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种高效、低毒的维拉佐酮衍生物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：本专利技术提供了一种新的维拉佐酮衍生物(5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，代号vo1)。维拉佐酮衍生物vo1结构式如下：
3、
4、本专利技术提到一种新的维拉佐酮衍生物(5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺)。目前还未发现维拉佐酮衍生物(5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺)的合成报道，也没有发现该化合物抗肿瘤活性的报道。本专利技术采用药物化学技术，合成了这种新的维拉佐酮衍生物，中文化学名称：5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，英文化学名称：5-(4-(4-(5-(trifluoromethyl)-1h-indol-3-yl)butyl)piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxamide,分子量520.98，分子式：c26h27f3n4o2。通过细胞实验，发现此化合物具有较好的抗肿瘤活性，有望进一步开发成高效、低毒的新型抗肿瘤药物。
5、合成路线如下:
6、
7、合成方法具体包括以下步骤：
8、(1)将5-(三氟甲基)-吲哚与4-氯丁酰氯反应生成4-氯-1-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁-1-酮：将5-(三氟甲基)-吲哚先溶解在三氟甲磺酸中，在0℃下缓慢加入4-氯丁酰氯，然后升温至30～40℃，反应1-2h。
9、(2)取4-氯-1-[5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-酮与三甲基氯硅烷、氰基硼氢化钠，进行反应，得到3-(4-氯丁基)-5-(三氟甲基)-吲哚：将4-氯-1-[5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-酮与三甲基氯硅烷溶解在乙腈中，在0℃下分批加入氰基硼氢化钠，然后升温至15～25℃，反应2-4h。
10、(3)取3-(4-氯丁基)-5-(三氟甲基)-1h-吲哚和5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺，与二异丙基乙胺、碘化钾反应得到5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺：将3-(4-氯丁基)-5-(三氟甲基)-1h-吲哚和5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于乙腈中，依次加入二异丙基乙胺和碘化钾，然后升温至90～100℃，反应20-30h。
11、本专利技术提供了一种维拉佐酮衍生物vo1或包含该维拉佐酮衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，
12、所述维拉佐酮衍生物vo1包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式。
13、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。
14、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。
15、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂。
16、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。
17、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物用于包括但不限于手术切除、化学治疗或放射治疗。
18、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移。
19、进一步的，所述维拉佐酮衍生物vo1或其药物组合物用于包括但不限于白血病、淋巴瘤、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种维拉佐酮衍生物，其特征在于，该维拉佐酮衍生物为5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其化学结构式如(Ⅰ)所示：
2.一种如权利要求1所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)的具体为：将5-(三氟甲基)-吲哚先溶解在三氟甲磺酸中，在0℃下缓慢加入4-氯丁酰氯，然后升温至30～40℃，反应1-2h。
4.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)的具体为：将4-氯-1-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]丁-1-酮与三甲基氯硅烷溶解在乙腈中，在0℃下分批加入氰基硼氢化钠，然后升温至15～25℃，反应2-4h。
5.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)的具体为：将3-(4-氯丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚和5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于乙腈中，依次加入二异丙基乙胺和碘化钾，然后升温至90～100℃，反应20
6.一种如权利要求1所述维拉佐酮衍生物的应用，其特征在于，将所述维拉佐酮衍生物或包含所述维拉佐酮衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述维拉佐酮衍生物为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述维拉佐酮衍生物为其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体；
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物为片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂；
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物的作用包括抑制肿瘤生长和/或转移；
...【技术特征摘要】
1.一种维拉佐酮衍生物，其特征在于，该维拉佐酮衍生物为5-(4-(4-(5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其化学结构式如(ⅰ)所示：
2.一种如权利要求1所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)的具体为：将5-(三氟甲基)-吲哚先溶解在三氟甲磺酸中，在0℃下缓慢加入4-氯丁酰氯，然后升温至30～40℃，反应1-2h。
4.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)的具体为：将4-氯-1-[5-(三氟甲基)-1h-吲哚-3-基]丁-1-酮与三甲基氯硅烷溶解在乙腈中，在0℃下分批加入氰基硼氢化钠，然后升温至15～25℃，反应2-4h。
5.根据权利要求2所述维拉佐酮衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)的具体为：将3-(4-氯丁基)-5-(三氟甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：金伟，孙荷芬，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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