【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂新辅料和新剂型领域，具体涉及地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒的构建，以及其在制备药物递送系统中的应用。
技术介绍
1、地塞米松(dexamethasone,dex)作为一种长效糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制的作用，已经被广泛的应用于临床中。由于地塞米松水溶性较差，目前上市品种主要为片剂，但是其起效慢、患者适应性差等缺点限制了其使用。市售的地塞米松磷酸钠注射液解决了地塞米松水溶性差的问题，静脉注射给药快速起效，适用于疾病的快速治疗。然而以上两种剂型药物进入血液循环系统以后，由于糖皮质激素受体遍布全身各个组织，会导致药物在全身各组织聚集，大剂量或长期使用该药物会造成库欣综合征等严重的副作用，极大地限制了其在临床的应用。近年来，基于纳米技术的新型药物递送系统备受关注，有很多纳米药物递送系统被构建用于地塞米松的递药。其中，有一些已经被用于临床实践中，包括地塞米松棕榈酸酯脂质注射液等。尽管纳米技术极大地改善了地塞米松的成药性，但这些新型纳米制剂也存在一些缺陷，包括：载体相关的毒性、载药量低、稳定性差、药物储存过程中易泄露、结晶等。因此，如何设计一种高效低毒的药物递送系统用于地塞米松的递送仍然是研究的热点。
2、前体药物也被广泛研究用来克服地塞米松毒副作用严重的问题，前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质发挥药效。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，包括水溶性差，稳定性差，毒副作用差等。此外，基于纳米技术构建新型的纳米给药系统可以显著改善药
3、不论是前药还是纳米药物递送系统，智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比，炎症相关细胞内存在更高浓度的活性氧(reactive oxygen species,ros)和谷胱甘肽(gsh)，这种特殊的细胞氧化还原微环境已被广泛地用于设计刺激-响应性药物递送系统。我们通过对二硫键的化学性质进行分析，发现其具有良好的氧化还原响应性，能够对炎症部位的微环境进行响应，有望特异性释放药物发挥疗效并降低副作用。
技术实现思路
1、本专利技术所解决的技术问题是提供一种地塞米松-亚麻酸前药，用氧化还原敏感的二硫键作为连接键，该前药可以自组装成纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好和炎症部位特异性释放药物的效果，其中地塞米松与连接基团亚麻酸的协同作用将会进一步提高抗炎活性和降低毒副作用。
2、本专利技术设计构建了地塞米松-亚麻酸自组装前药纳米粒，并加以peg修饰，赋予其在血液中长循环特性，将其应用于抗炎研究。
3、本专利技术目的是设计和合成不同连接基团的氧化还原敏感的地塞米松前药，制备前药自组装纳米药物递送系统，并比较不同连接基团对抗炎效果的影响。
4、本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：
5、本专利技术所述的地塞米松前药包括地塞米松-二硫键-亚麻酸前药、地塞米松-碳链-亚麻酸前药和地塞米松-硫醚键-亚麻酸前药，其结构如下：
6、
7、本专利技术提供的地塞米松亚麻酸前药合成方法，包括如下步骤：
8、地塞米松-二硫键-亚麻酸小分子前药的合成：室温下将2,2'-二硫代二乙酸溶于四氢呋喃中，加入地塞米松和dmap，然后冰盐浴下将含edci的二氯甲烷溶液缓慢滴入上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅰ；室温下将乙二醇和dmap溶于二氯甲烷中，冰盐浴下将亚麻酸和edci的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅱ；室温下将中间体ⅰ和中间体ⅱ溶于四氢呋喃中，然后将含有edci和dmap的二氯甲烷溶液加入上述反应液；氩气保护，搅拌反应，分离得到最终产物。
9、地塞米松-碳链-亚麻酸小分子前药的合成：室温下将己二酸溶于四氢呋喃中，加入地塞米松和dmap，然后冰盐浴下将含edci的二氯甲烷溶液缓慢滴入上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅰ；室温下将乙二醇和dmap溶于二氯甲烷中，冰盐浴下将亚麻酸和edci的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅱ；室温下将中间体ⅰ和中间体ⅱ溶于四氢呋喃中，然后将含有edci和dmap的二氯甲烷溶液加入上述反应液；氩气保护，搅拌反应，分离得到最终产物。
10、本专利技术提供的地塞米松亚麻酸小分子前药自组装纳米粒的制备方法如下：
11、将地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。
12、所述的地塞米松亚麻酸小分子前药纳米粒可以为非peg化的小分子前药纳米粒，peg修饰的小分子前药纳米粒、包载疏水性药物的小分子前药纳米粒和主动靶向的小分子前药纳米粒。
13、(1)非peg化的小分子前药自组装纳米粒的制备方法：将地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，前药自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。
14、(2)peg修饰的小分子前药自组装纳米粒的制备方法：将peg材料和地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。
15、(3)包载疏水性药物的小分子前药纳米粒的制备方法：将peg材料、疏水性药物以及地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。
16、(4)主动靶向的小分子前药纳米粒的制备方法：将peg材料和靶向基团修饰的材料如dspe-peg-叶酸或dspe-peg-唾液酸以及地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料以及靶向基团修饰的材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。
17、本专利技术的地塞米松-二硫键-亚麻酸小分子前药可以自组装成均匀的纳米药物递送系统。纳米药物递送系统的优势在于：(1)采用一步纳米沉淀的方法，制备工艺简单，易于产业化；(2)粒径小而均匀(150nm左右)，易于通过炎症elvis效应富集于炎症部位发挥疗效；(3)超高的载药量，有利于减小因辅料和生物材料而引发的不良反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种地塞米松-亚麻酸小分子前药，其特征在于，地塞米松和亚麻酸通过炎症微环境敏感的二硫键或硫醚键相连，其结构分别如下：
2.根据权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药，其特征在于，所述的地塞米松还可以是其他甾体类、非甾体类抗炎药。
3.权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒，其特征在于，其制备方法如下：
5.根据权利要求4所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药纳米粒为非PEG化的小分子前药纳米粒、PEG修饰的小分子前药纳米粒、包载其他化合物的小分子前药纳米粒或特异性基团修饰的主动靶向的小分子前药纳米粒。
6.根据权利要求5所述的小分子前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的PEG为DSPE-PEG、PLGA-PEG、PLA-PEG、PE-PEG、HS-15或TPGS；所述的其他化合物为疏水的甾体、非甾体抗炎药或者抗肿瘤药。
7.权利要求1-2任何一项所述的
8.权利要求1-2任何一项所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药在制备抗炎或抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1-2任何一项所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药或权利要求4-6任何一项所述的小分子前药自组装纳米粒在制备注射给药、口服给药或局部给药药物中的应用。
10.权利要求4-6任何一项所述的小分子前药自组装纳米粒在制备抗炎或抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种地塞米松-亚麻酸小分子前药，其特征在于，地塞米松和亚麻酸通过炎症微环境敏感的二硫键或硫醚键相连，其结构分别如下：
2.根据权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药，其特征在于，所述的地塞米松还可以是其他甾体类、非甾体类抗炎药。
3.权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.权利要求1所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒，其特征在于，其制备方法如下：
5.根据权利要求4所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的地塞米松-亚麻酸小分子前药纳米粒为非peg化的小分子前药纳米粒、peg修饰的小分子前药纳米粒、包载其他化合物的小分子前药纳米粒或特异性基团修饰的主动靶向的小分子前药纳米粒。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：张宇，陈国良，尹湉，唐星，刘红兵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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