【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物——卡巴拉汀的关键中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。
技术介绍
1、卡巴拉汀是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，在临床主要是用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状。卡巴拉汀是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。目前在欧美、中国、印度、日本、南美均已上市。
2、现有文献cn106242957a及“卡巴拉汀合成方法改进”(中国新药杂志2007年第16卷第20期)中所述的卡巴拉汀关键中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的合成路线如下：
3、
4、这条反应路线的缺点需经过硝化反应、还原反应、重氮化反应，最后一步需在150℃长时间反应。硝化反应产生大量的废酸、废水不但废水量大，而且危险性高，间歇或半间歇釜式硝化工艺已列入淘汰工艺。硝基还原与重氮化都是危险工艺，重氮化产生一氧化氮气体与专门的设备氧化吸收尾气，所以这条合成路线，既对环保不友好，又对反应设备有特殊要求，同时安全风险较高，不利于工业化生产。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的新的合成方法，相对已知文献方案，本路线避开了工业化难度较大的硝化、重氮化、还原反应等步骤，反应总体上较温和，更易实现工业化生产。
2、为实现上述目的，本专利技术通过以下技术方
3、一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，包含以下步骤：
4、(1)3-乙基苯酚化合物ⅱ与甲基化试剂反应，得到3-乙基苯甲醚化合物ⅲ；
5、(2)上步所得3-乙基苯甲醚化合物ⅲ发生溴化反应得到3-(1-溴乙基)苯甲醚化合物ⅳ；
6、(3)上步所得3-(1-溴乙基)苯甲醚化合物ⅳ与二甲胺盐酸盐缩合，得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚化合物ⅴ；
7、(4)上步所得3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚化合物ⅴ，水解得到3-[1-(二甲基氨基)乙
8、基]苯酚化合物ⅰ；
9、其化学反应流程如下：
10、其化学反应流程如下：
11、
12、进一步地，所述步骤(1)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
13、进一步地，所述步骤(2)中的溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺(简称nbs)，催化剂为偶氮二异丁腈(简称aibn)。
14、进一步地，所述步骤(3)中的反应溶剂为二甲基甲酰胺，缚酸剂为碳酸钠。
15、进一步地，所述步骤(4)中的反应溶剂为氢溴酸水溶液。
16、更具体地，一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，包含以下步骤：
17、(1)在氢氧化钠和四丁基氢氧化铵的存在下，3-乙基苯酚化合物ⅱ与硫酸二甲酯反应，反应结束后用二氯甲烷萃取，得到3-乙基苯甲醚化合物ⅲ；
18、(2)在n-溴代琥珀酰亚胺，偶氮二异丁腈和氯仿溶剂存在下，3-乙基苯甲醚化合物ⅲ发生溴化反应得到3-(1-溴乙基)苯甲醚化合物ⅳ；
19、(3)在二甲基甲酰胺和碳酸钠的存在下，3-(1-溴乙基)苯甲醚化合物ⅳ与二甲胺盐酸盐缩合，反应结束后，加水，调ph值为1.0，用乙酸乙酯萃取除去杂质，再调反应液的ph值至10.0，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚化合物ⅴ；
20、(4)将3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醚化合物ⅴ溶于氢溴酸中进行回流反应，反应结束后用乙酸乙酯萃取除去杂质，水层调ph值至10.0，用乙酸乙酯萃取，干燥、过滤、浓缩干，再用乙酸乙酯重结晶，得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚化合物ⅰ；
21、其化学反应流程如下：
22、
23、相对于现有文献报道的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的合成方法，本专利技术的主要优点是：本路线避开了工业化难度较大的硝化、重氮化、还原反应等步骤，反应总体上较温和，更易实现工业化生产。
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1.一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的用到的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，催化剂为偶氮二异丁腈。
4.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的用到的反应溶剂是二甲基甲酰胺，缚酸剂是碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的用到的反应溶剂是氢溴酸水溶液。
6.一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的用到的溴化试剂为n-溴代琥珀酰亚胺，催化剂为偶氮二异丁腈。
【专利技术属性】
技术研发人员：张林，苏强，廖贵文，叶志兴，
申请(专利权)人：福建福瑞明德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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