【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及于药物递送，更具体地，涉及一种药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体及其制备方法、应用。
技术介绍
1、癌症被认为是威胁人类健康的最严重疾病之一。免疫疗法的出现给癌症治疗带来了显著的改变，免疫疗法通过触发对肿瘤抗原的持久反应来刺激和恢复病人的免疫系统，从而识别和根除肿瘤细胞。然而，在不同的患者以及不同的疾病类型中，免疫治疗的临床效果差异很大。光动力疗法(pdt)是一种非侵入性的局部肿瘤治疗方式，pdt的抗肿瘤机制是当光敏剂在肿瘤部位被特定波长的激光激发后，将能量传递给周围的氧气等物质而产生活性氧(ros)，ros能够有效诱导肿瘤免疫原性细胞死亡(icd)，其中icd是一种独特的癌细胞死亡模式，它通过促进效应t细胞的浸润来增强免疫反应。然而，pdt增强的抗肿瘤免疫反应受到肿瘤微环境(tme)中免疫抑制因子的过度激活，特别是吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)的过量产生和肿瘤细胞上程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的上调，阻碍了pdt的治疗效率。
2、因此，合理设计一种基于光敏剂和ido抑制剂的共递送纳米递药系统对于有效的免疫治疗至关重要。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体及其制备方法、应用，通过环糊精-光敏剂偶联物由单-(6-巯基-6-脱氧)-β-环糊精和焦脱镁叶绿酸a通过肿瘤还原敏感的二硫键连接，药物二聚体由两个nlg919单体通过肿瘤氧化敏感的单硫键连接，药物二聚体和环糊精-光敏
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
3、一种药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，由药物二聚体和环糊精-光敏剂偶联物通过超分子相互作用组装而成；所述药物二聚体的结构式为：
4、
5、所述环糊精-光敏剂偶联物的结构式为：
6、
7、所述环糊精-光敏剂偶联物与所述药物二聚体的摩尔比为1：10～10：1。
8、本专利技术还公开了一种如上述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体的制备方法，包括以下步骤：将环糊精-光敏剂偶联物与药物二聚体溶解于有机溶剂中，得到混合溶液；将所述混合溶液滴加到水中，自发形成均匀超分子纳米组装体，然后通过超滤除去所述有机溶剂，得到所述药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体。
9、本专利技术还公开了一种如上述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如上述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在药物传递系统中的应用。
10、本专利技术还公开了一种如上述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如上述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
11、本专利技术还公开了一种如上述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如上述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
12、本专利技术通过利用环糊精超分子包合相互作用，构建了一种用于光敏剂焦脱镁叶绿酸a(ppa)与ido抑制剂nlg919共递送的超分子纳米递药系统。实施本专利技术实施例，将具有如下有益效果：
13、(1)本专利技术通过合理的结构设计，环糊精-光敏剂偶联物由单-(6-巯基-6-脱氧)-β-环糊精和焦脱镁叶绿酸a通过肿瘤还原敏感的二硫键连接，药物二聚体由两个nlg919单体通过肿瘤氧化敏感的单硫键连接，药物二聚体和环糊精-光敏剂偶联物以超分子包合作用为主要的组装作用力构建了用于光疗-免疫治疗的超分子纳米组装体。(2)本专利技术的超分子纳米组装体无需聚合物两亲性聚合物材料，依靠单-(6-巯基-6-脱氧)-β-环糊精的亲水表面层，即可实现稳定组装。(3)本专利技术的超分子纳米组装体具备时空自适应的药物激活特性，在到达肿瘤部位以后，首先，还原敏感的二硫键能够在肿瘤高还原环境中快速断裂，促进纳米组装体快速解体，缓解了ppa的acq效应；此时进行近红外激光(660nm)的照射，ppa产生大量的ros，发挥光动力治疗的同时能够诱发肿瘤细胞发生icd；此外，产生的ros还能够促进单硫键的断裂，促进ido抑制剂nlg919的快速释放，发挥ido抑制以及重塑免疫微环境的效果，实现icd诱导、ido抑制以及光动-免疫的联合治疗，从而发挥强效抗肿瘤效果，具备消除原位肿瘤、远端肿瘤，增效pd-l1抗体，抑制肿瘤肺转移等一系列功效，在药物传递系统、肿瘤治疗、注射给药、口服给药或局部给药系统中具有较好的应用前景。
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1.一种药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，由药物二聚体和环糊精-光敏剂偶联物通过超分子相互作用组装而成；
2.根据权利要求1所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述药物二聚体的合成方法，包括：在催化剂作用下，将NLG919 I和硫代二乙酸酐II溶于二氯甲烷中，在20℃～25℃条件下反应24h～48h后，得到所述药物二聚体III；反应式如下：
3.根据权利要求2所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述催化剂包括EDCI和DMAP中的一种或两种；所述EDCI、所述DMAP、所述NLG919和所述硫代二乙酸酐的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(10～2)：(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述环糊精-光敏剂偶联物的合成方法，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，S1中，所述低温活化的温度为-5℃～5℃；所述低温活化的时间为2h～4h；所述催化剂为EDCI、HOBT、
6.一种如权利要求1-5中任意一项所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和二甲基亚砜中的一种或两种以上。
8.一种如权利要求1-5中任意一项所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如权利要求6-7中任意一项所述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在药物传递系统中的应用。
9.一种如权利要求1-5中任意一项所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如权利要求6-7中任意一项所述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种如权利要求1-5中任意一项所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体、或如权利要求6-7中任意一项所述的制备方法制备得到的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体在注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，由药物二聚体和环糊精-光敏剂偶联物通过超分子相互作用组装而成；
2.根据权利要求1所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述药物二聚体的合成方法，包括：在催化剂作用下，将nlg919 i和硫代二乙酸酐ii溶于二氯甲烷中，在20℃～25℃条件下反应24h～48h后，得到所述药物二聚体iii；反应式如下：
3.根据权利要求2所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述催化剂包括edci和dmap中的一种或两种；所述edci、所述dmap、所述nlg919和所述硫代二乙酸酐的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(10～2)：(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，所述环糊精-光敏剂偶联物的合成方法，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的药物二聚体介导的环糊精超分子纳米组装体，其特征在于，s1中，所述低温活化的温度为-5℃～5℃；所述低温活化的时间为2h～4h；所述催化剂为edci、hobt、dmap；所述3...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗聪，王悦全，武丛田，张申武，何仲贵，孙进，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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