【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，特别是涉及一种可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、线粒体是细胞的“能量工厂”，在调节细胞生存和能量代谢方面起着至关重要的作用。在肿瘤中，线粒体可为肿瘤细胞产生三磷酸腺苷(atp)，控制细胞内氧化还原稳态并调节胞质钙水平，调控肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡。近年来，基于线粒体损伤杀伤肿瘤细胞的治疗策略引起了广泛关注。目前，已有多项临床试验将抑制线粒体功能作为一种新的肿瘤治疗方法进行验证。不幸的是，作为肿瘤细胞的一种防御性机制，线粒体自噬的出现可显著降低针对线粒体损伤产生的治疗效果。线粒体自噬是一种线粒体质量控制机制，损坏的、有缺陷的或无功能的线粒体可被自噬机制识别，随后在溶酶体中降解，减轻细胞氧化损伤，提高肿瘤细胞的耐药性并促进肿瘤生存。尽管自噬抑制剂的联合应用取得了部分成功，但也由于其缺乏靶向性和高毒副作用而在临床中受阻。因此，如何特异性损伤肿瘤细胞线粒体功能并抑制线粒体自噬发生可能是精准治疗癌症的有效策略。
2、近年来，纳米技术的快速发展弥补了分子药物的不足。作为潜在的癌症治疗药物，纳米药物可通过其自身微调特性和粒径优势，特异性靶向肿瘤细胞，有效穿过细胞膜发挥药物功能。到目前为止，许多以线粒体为目标的纳米系统已经被设计和建造用于癌症治疗。但大部分纳米粒子通常通过内吞作用进入细胞，它们会被呈递并被困在溶酶体，不能释放到细胞质中。同时，由于溶酶体酶的存在，纳米结构会被破坏，使其功能失效，这极大影响了纳米药物的传递效率和治疗效果。现有研究表明，特异性地在溶酶
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料及其在制备抗肿瘤药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，所构建的酸响应自组装纳米材料是通过破坏溶酶体提高纳米材料细胞内传递效率，靶向损伤线粒体并阻断线粒体自噬的发生抑制肿瘤进展。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供一种可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，包括：
4、可靶向线粒体的靶向序列，其发挥线粒体特异性靶向、聚集的功能；
5、可自组装形成纳米纤维状结构的肽段，其破坏溶酶体胞膜完整性并增加线粒体处滞留能力；
6、酸响应基团，其可被溶酶体酸性环境溶解，作为药物开关，启动纳米材料的自组装变构；
7、声敏剂，其在超声下产生ros，影响溶酶体和线粒体稳态。
8、优选的是，所述可靶向线粒体的靶向序列包括(klaklak)2，所述可自组形成纳米纤维结构的肽段的氨基酸序列包括klvff，所述声敏剂包括5-(4-羧苯基)-10,15,2-三苯基卟吩。
9、优选的是，所述酸响应基团包括顺式乌头酸酐。
10、优选的是，所述可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料的结构式如下所示：
11、
12、本专利技术还提供所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料在如下(1)-(3)任一项中的应用：
13、(1)在制备抗肿瘤药物中的应用；
14、(2)在制备提高抗肿瘤药物递送效率的药物载体中的应用；
15、(3)在制备肿瘤中溶酶体逃逸和/或抑制保护性自噬功能方面的药物中的应用。
16、优选的是，所述肿瘤为高表达整合素alphavbeta3的肿瘤，所述可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料具有肿瘤中溶酶体逃逸和抑制保护性自噬功能的双重作用。
17、优选的是，所述肿瘤包括膀胱癌、肺癌和乳腺癌。
18、优选的是，所述肿瘤为膀胱癌。
19、本专利技术公开了以下技术效果：
20、本专利技术公开的可靶向线粒体的酸响应纳米材料(srn)可在caa的作用下靶向高表达整合素alphavbeta3的肿瘤细胞，随后通过内吞作用进入溶酶体，在肿瘤溶酶体酸性环境刺激下，形变成不溶于水的纤维结构。同时，由于联合了声动力疗法，在超声下，该srn可原位产生ros影响溶酶体和线粒体功能，与形变纤维结构联合促进纳米粒子溶酶体逃逸并损伤线粒体，通过影响肿瘤代谢和放大氧化应激杀伤肿瘤细胞。最后，由于在溶酶体处的自主组装行为和超声治疗产生的ros所引起的溶酶体膜通透化，造成溶酶体功能障碍，这导致随后的线粒体自噬防御机制同样被抑制，进一步促进肿瘤细胞死亡。经实验证明，相对于单独srn、srn-c(无形变能力)、us和srn-c+us，srn+us具有更多的ros产生。同时，相对于srn-c+us，srn+us具有更差的溶酶体共定位系数，表明发生了溶酶体逃逸。与pbs相比，经srn+us处理的lc3-ii和p62蛋白水平增加，反映了自噬流量的阻断。因此，本专利技术的可靶向线粒体的酸响应纳米材料具有溶酶体逃逸和抑制保护性自噬功能的双重作用，通过破坏溶酶体提高纳米材料细胞内传递效率，靶向损伤线粒体并阻断线粒体自噬的发生抑制肿瘤进展，本专利技术是第一个使用自组装结构联合声动力疗法同时抑制线粒体功能和自噬的报道，这为肿瘤线粒体靶向治疗相关研究开辟了一条新的道路。
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1.一种可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，包括可靶向线粒体的靶向序列、可自组装形成纳米纤维状结构的肽段、酸响应基团以及声敏剂。
2.如权利要求1所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，所述可靶向线粒体的靶向序列包括(KLAKLAK)2，所述可自组形成纳米纤维结构的肽段的氨基酸序列包括KLVFF，所述声敏剂包括5-(4-羧苯基)-10,15,2-三苯基卟吩。
3.如权利要求1所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，所述酸响应基团包括顺式乌头酸酐。
4.如权利要求1所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，所述可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料的结构式如下所示：
5.如权利要求1-4任一项所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料在如下(1)-(3)任一项中的应用：
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为高表达整合素alphavbeta3的肿瘤，所述可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料具有肿瘤中溶酶体逃逸和抑制保护性自噬功能的双重作用。
7.如权利要求
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为膀胱癌。
...【技术特征摘要】
1.一种可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，包括可靶向线粒体的靶向序列、可自组装形成纳米纤维状结构的肽段、酸响应基团以及声敏剂。
2.如权利要求1所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，所述可靶向线粒体的靶向序列包括(klaklak)2，所述可自组形成纳米纤维结构的肽段的氨基酸序列包括klvff，所述声敏剂包括5-(4-羧苯基)-10,15,2-三苯基卟吩。
3.如权利要求1所述的可靶向线粒体的酸响应自组装纳米材料，其特征在于，所述酸响应基团包括顺式乌头酸酐。
4.如权利要求1所述的可靶向线粒体的...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐万海，王璐，吕玉林，杨光，王雨婷，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：
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