【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂新辅料和新剂型领域，具体涉及一种紫杉醇-脂肪醇前药、自组装纳米粒及制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来恶性肿瘤的发病率逐渐升高，严重威胁着人类的健康。化疗是癌症治疗中最有效的策略之一。紫杉醇(paclitaxel，ptx)属于紫杉烷类抗肿瘤药物，作为一线化疗药在临床上被广泛用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌。市售的溶液剂泰素(taxol)使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为辅料，虽然解决了紫杉醇水溶性低的问题，但同时引起了严重的过敏反应，极大地限制了其在临床上的应用。因此，如何改善化疗药物的不良性质并提高其递送效率，缔造安全高效的给药系统是临床上面临的难题。
2、纳米制剂的广泛应用丰富了紫杉醇的递送策略，目前已经有多个紫杉醇纳米制剂成功上市或进入临床实验，其中包括紫杉醇白蛋白纳米粒(abraxane)、紫杉醇脂质体(lipusu)以及紫杉醇纳米胶束(genexol-pm)等。但传统纳米制剂仍存在一些缺陷，包括：载体相关毒副作用、载药量低、稳定性差等，为此我们尝试将纳米制剂与前药技术相结合。前药设计是在母药的结构基础上进一步对其进行化学修饰，使得前药存在在体外时无活性或活性较差，在体内时通过酶或非酶物质的转化释放出活性药物进而发挥药效作用，是一种提高化疗药物递送效率的有效方法。小分子前体药物自组装纳米药物递送系统将自组装纳米技术和前药技术的优点相结合，发挥其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势，推动药物递送策略的发展，成为近几年化疗药物递送研究的热点。
3、药物在肿瘤靶部位的智能释放对基于前药策略
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种紫杉醇-脂肪醇前药、自组装纳米粒及制备方法和应用，本专利技术通过结构改善提高紫杉醇的安全性，制备的自组装纳米粒具有粒径较小且分布均一、载药量高、稳定性好、抗肿瘤效果好和安全性好的优点。本专利技术开发的新药为纳米药物递送系统提供了更多的选择，满足了临床对于高效-低毒化疗制剂的迫切需求。
2、本专利技术第一方面保护一种紫杉醇-脂肪醇前药，该紫杉醇-脂肪醇前药为通式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，r为直链结构的饱和的c3-c30烃基。
5、优选地，r为直链结构的饱和c16烃基，c20烃基或c24烃基。
6、本专利技术第二方面保护一种紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，包括如下步骤：
7、步骤一：脂肪醇在dmap的催化下，与二元酸酐发生开环酯化反应得中间产物；
8、步骤二：所述中间产物在hobt、edci和dmap的催化下，与紫杉醇发生酯化反应，得到紫杉醇-脂肪醇前药。
9、进一步地，所述步骤一中，按摩尔比，所述dmap：所述脂肪醇：所述二元酸酐＝1:(1-10):(5-15)。
10、进一步地，所述步骤二中，按摩尔比，所述中间产物:所述hobt:所述edci:所述dmap:所述紫杉醇＝1:(1-10):(2-6):(0.2-5):(0.5-10)。
11、本专利技术第三方面保护一种自组装纳米粒，该自组装纳米粒由紫杉醇-脂肪醇前药自组装而成；
12、所述自组装纳米粒为非peg化的小分子前药自组装纳米粒、peg修饰或主动靶向基团修饰的小分子前药自组装纳米粒或者包载荧光物质或疏水性药物的小分子前药自组装纳米粒。
13、本专利技术第四方面保护一种自组装纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
14、当为非peg化的前药自组装纳米粒时，制备方法包括：将紫杉醇-脂肪醇前药直接溶解的第一溶液滴加到水中，形成非peg化的小分子前药自组装纳米粒；
15、当为peg修饰或主动靶向基团修饰的小分子前药自组装纳米粒，制备方法包括：将所述紫杉醇-脂肪醇前药与修饰剂混合后溶解的第二溶液滴加到水中，形成peg修饰或主动靶向基团修饰的小分子前药自组装纳米粒，其中，所述修饰剂为peg修饰剂或主动靶向修饰剂；
16、当为包载荧光物质或疏水性药物的小分子前药自组装纳米粒时，制备方法包括：将所述紫杉醇-脂肪醇前药、所述修饰剂、荧光物质或疏水性药物混合后溶解的第三溶液滴加到水中，形成包载荧光物质或疏水性药物的小分子前药自组装纳米粒。
17、进一步地，溶解紫杉醇-脂肪醇前药的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃或丙酮。
18、进一步地，所述紫杉醇-脂肪醇前药与所述修饰剂按照(20-1):1的质量比混合溶解形成所述第二溶液；
19、所述紫杉醇-脂肪醇前药、所述修饰剂和所述荧光物质或疏水性药物按照(20-1):1:(1-5)的质量比混合溶解形成第三溶液。
20、进一步地，所述peg修饰剂为dspe-peg、tpgs、plga-peg、pe-peg和dspe-peg-fa等两亲性聚合物或靶向基团中的一种，所述主动靶向修饰剂为糖残基、激素、受体或配体，如抗体、糖蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、多肽和叶酸中的一种，所述荧光物质为dir、香豆素6、cy5.5荧光染料中的一种，所述的疏水性药物为疏水性小分子前药。
21、本专利技术第五方面保护自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
22、本专利技术中的紫杉醇-脂肪醇前药和自组装纳米粒还能在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用以及在制备提高疗效、降低毒性药物传递系统中的应用。
23、本专利技术的有益效果：
24、本专利技术以直链饱和脂肪醇为修饰模块的紫杉醇-脂肪醇小分子前药，并制备了粒径较小、粒度分布均一的紫杉醇-脂肪醇小分子前药自组装纳米粒，合成方法与制备方法简单易行；
25、本专利技术制备了以直链饱和脂肪醇为修饰模块的紫杉醇-脂肪醇小分子前药以及紫杉醇-脂肪醇小分子前药自组装纳米粒能有效提高紫杉醇的疗效，降低其毒副作用；以直链饱和脂肪醇为修饰模块的紫杉醇-脂肪醇前药不但能够在肿瘤细胞内的高还原环境下特异性释放母药，并且实现了减毒的效果。本专利技术为开发高效-低毒化疗制剂提供了新的策略与选择。
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1.一种紫杉醇-脂肪醇前药，其特征在于，为通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇-脂肪醇前药，其特征在于，所述R为直链结构的饱和C16烃基，C20烃基或C24烃基。
3.一种权利要求1或2所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，按摩尔比，DMAP：脂肪醇：二元酸酐＝1:(1-10):(5-15)。
5.根据权利要求3所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，按摩尔比，中间产物：HOBt：EDCI：DMAP：紫杉醇＝1:(1-10):(2-6):(0.2-5):(0.5-10)。
6.一种自组装纳米粒，其特征在于，由权利要求1或2所述的紫杉醇-脂肪醇前药或权利要求3-5任意一项所述的制备方法制得的紫杉醇-脂肪醇前药自组装而成；所述自组装纳米粒为非PEG化的小分子前药自组装纳米粒、PEG修饰或主动靶向基团修饰的小分子前药自组装纳米粒或者包载荧光物质或疏水性药物的小
7.一种权利要求6所述的自组装纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的自组装纳米粒的制备方法，其特征在于，所述紫杉醇-脂肪醇前药与所述修饰剂按照(20-1):1的质量比混合溶解形成所述第二溶液；所述紫杉醇-脂肪醇前药、所述修饰剂、所述荧光物质或疏水性药物按照(20-1):1:(1-5)的质量比混合溶解形成第三溶液。
9.根据权利要求7所述的自组装纳米粒的制备方法，其特征在于，所述PEG修饰剂为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG、PE-PEG和DSPE-PEG-FA两亲性聚合物或靶向基团中的一种，所述主动靶向修饰剂为抗体、糖蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、多肽和叶酸中的一种，所述荧光物质为Dir、香豆素6、Cy5.5荧光染料中的一种，所述的疏水性药物为疏水性小分子前药。
10.一种权利要求6所述的自组装纳米粒或权利要求7-9任意一项所述的制备方法制得的自组装纳米粒的应用，其特征在于，在制备抗肿瘤药物中的应用或者在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用或者在制备提高疗效、降低毒性药物传递系统中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇-脂肪醇前药，其特征在于，为通式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇-脂肪醇前药，其特征在于，所述r为直链结构的饱和c16烃基，c20烃基或c24烃基。
3.一种权利要求1或2所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，按摩尔比，dmap：脂肪醇：二元酸酐＝1:(1-10):(5-15)。
5.根据权利要求3所述的紫杉醇-脂肪醇前药的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，按摩尔比，中间产物：hobt：edci：dmap：紫杉醇＝1:(1-10):(2-6):(0.2-5):(0.5-10)。
6.一种自组装纳米粒，其特征在于，由权利要求1或2所述的紫杉醇-脂肪醇前药或权利要求3-5任意一项所述的制备方法制得的紫杉醇-脂肪醇前药自组装而成；所述自组装纳米粒为非peg化的小分子前药自组装纳米粒、peg修饰或主动靶向基团修饰的小分子前药自组装纳米粒或者包载荧光物质或疏水性药物的小分子前药自组装...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙进，孙丙军，黄乐童，王丹平，孙一鑫，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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