用于口服给药的新胶囊组合物制造技术

根据本发明专利技术，提供了一种适用于胃肠道口服给药的药物剂型，该剂型包含呈非均相混合物形式的药物组合物，该非均相混合物包含N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服给药的新胶囊组合物


[0001]本专利技术涉及新的药物剂型，它们作为药物的用途，特别是用于给药治疗肺病，例如间质性肺病。

技术介绍

[0002]间质性肺病(ILD)为一组影响间质的肺部疾病，其特征在于肺泡周围的组织出现疤痕和/或增厚，并且因此抑制呼吸过程。
[0003]ILD不同于阻塞性气道疾病(例如慢性阻塞性气道疾病(COPD)和哮喘)，其通常特征在于支气管和/或细支气管变窄(阻塞)。ILD可以由肺部的损伤引起，这触发异常愈合反应，但在一些情况下，这些疾病病因不明。ILD可能由化学物质(硅肺病(silicosis)、石棉肺(asbestosis)、某些药物)、感染(例如，肺炎)或其它疾病(例如，类风湿性关节炎、全身性硬化症、肌炎、过敏性肺炎或全身性红斑性狼疮症)触发。
[0004]最常见的ILD是特发性肺纤维化(IPF)和结节病，这两者都以慢性发炎和肺功能下降为特征。
[0005]结节病是一种病因未知的疾病，其特征在于发炎细胞聚集形成肿块(肉芽肿)，通常开始于肺部(以及皮肤和/或淋巴结，尽管可能影响任何器官)。当结节病影响肺部时，症状包含咳嗽、哮喘、呼吸急促和/或胸痛。
[0006]结节病的治疗是患者特异性的。在大多数情况下，使用非类固醇消炎药(NSAID)的症状治疗是可能的，但对于出现肺部症状者，通常采用糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢物和/或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体。
[0007]IPF是一种病因未知的肺部疾病，其影响全球约500万人。除了在极少数情况下进行肺移植之外，其不具有治愈性治疗选择，导致肺功能慢性、不可逆、进行性恶化，并且在大多数情况下导致2年至5年内死亡(中位生存期2.5年至3.5年)外。虽然IPF的总体预后较差，但很难预测个体患者的进展速率。IPF的风险因素包含年龄、男性、遗传倾向和吸烟史。年发病率为每100,000个体介于5例至16例之间，其中患病率为每100,000人13例至20例，随着年龄的增长而急剧增加(King Jr TE等人，《柳叶刀(Lancet)》，(2011年)；378，1949
‑
1961；NoblePW等人《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2012年)；122，2756
‑
2762)。IPF仅限于肺，并且不愿意接受靶向免疫系统的治疗，而所述免疫系统将其与和系统性疾病相关的肺纤维化(PF)区分开来。
[0008]患有IPF的患者通常由于慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。肺部影像典型地显示牵引性支气管扩张、叶间隔膜增厚和胸膜下蜂窝。当所有三种表现都存在，并且没有全身性结缔组织疾病或环境暴露的痕迹时，很可能诊断为IPF。明确的诊断通常是通过肺活检做出的，并且需要多学科的专业团队，包括肺学家、放射科医生和在ILD方面有经验的病理学家。
[0009]IPF证明具有不同预后的不同的表型，定义为轻度、中度和重度。轻度病例遵循稳定或缓慢的进展路径，其中患者有时需要数年时间来寻求医疗建议。加速型IPF具有更迅速
的进展与缩短的生存期，影响—亚组患者，通常是男性吸烟者。IPF的急性发作被定义为疾病的快速恶化，并且此亚群中的患者具有非常差的结果，短期内死亡率很高。IPF的原因未知，但其似乎是可能由环境因素和遗传因素相互作用引起的病症，导致成纤维细胞驱动的无情组织重塑而不是正常修复；发病机制主要由纤维化驱动而非炎症驱动的。越来越多的证据表明，所述疾病是通过肺泡上皮细胞微损伤和细胞凋亡启动的，活化相邻的上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞以类似肿瘤的方式产生负责成纤维细胞和肌成纤维细胞群扩增的因子。成纤维细胞灶分泌夸大量的细胞外基质，所述细胞外基质破坏肺实质，并且最终导致肺功能丧失。
[0010]肺功能(肺活量)的年平均下降速率在0.13公升
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0.21公升的范围内。症状先于诊断1年至2年，并且影像学征象可以先于症状(Ley B等人，《美国呼吸与重症医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2011年)；183，431
‑
440)。
[0011]已经在临床前模型和临床试验中测试了多种治疗方法，如抗炎性、免疫调节、细胞毒性、一般抗纤维化、抗氧化、抗凝血、抗趋化因子、抗血管生成药物以及RAS阻断剂、内皮素拮抗剂和西地那非(sildenafil)，所有这些基本上都被证明提供有限的益处或没有益处(Rafii R等人，《胸科疾病杂志(J.Thorac.Dis.)》(2013年)；5，48
‑
73)。
[0012]IPF的当前治疗包含补充氧气。所使用的药物包含吡非尼酮(pirfenidone)或尼达尼布(nintedanib)，但在减缓疾病进展方面仅取得有限的成功。进一步，这两种药物通常引起(主要为胃肠)副作用。
[0013]存在与所有前述ILD(和IPF)药物治疗相关的缺点，且存在对更安全和/或更有效治疗的真实临床需求。
[0014]在IPF中，恢复肺泡上皮作为治疗效果是非常期望的，并且因此干细胞疗法也已经过测试。一些临床前研究在多能干细胞分化为肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化方面示出良好的前景。
[0015]目前，肺移植是唯一能显著提高IPF患者存活率的干预措施。然而，如感染和移植排斥等并发症并不少见。
[0016]因此，针对IPF开发新的治疗策略是重要的。因此，未来的根本挑战是开发适当的将逆转或阻止疾病的进展的治疗方法。
[0017]肾素
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血管紧张素系统(RAS)是血压稳态的关键调节剂。肾素是一种蛋白酶，它裂解其仅有的已知底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I(Ang I)，所述血管紧张素进而充当针对血管紧张素转换酶(ACE)的底物以形成Ang II。内源性激素Ang II是一种线性八肽(Asp1‑
Arg2‑
Val3‑
Tyr4‑
lle5‑
His6‑
Pro7‑
Phe8)，并且是肾素血管紧张素系统(RAS)的活性组分。
[0018]血管紧张素II 1型(AT1)受体在大多数器官中表达，并且据信是Ang II的大部分病理学作用的原因。氯沙坦(一种AT1受体抑制剂)的安全性和有效性最近在IPF的一项小型非对照开放标签试验中进行了研究(www.clinicaltrials.gov，标识符NCT00879879)。
[0019]在成年人个体中进行的若干研究似乎表明，在调节Ang II刺激后的反应时，血管紧张素II 1型(AT2)受体的活化具有与由AT1受体介导的活化相反的作用。
[0020]还已经示出了，AT2受体参与了细胞凋亡和抑制细胞增殖(deGasparo M等人，《药理学评论(Pharmacol.修订版，2000年；52:415
‑
472)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适用于胃肠道口服给药的药物剂型，该剂型包含呈非均相混合物形式的药物组合物，其包含N
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丁氧基羰基
‑3‑
(4
‑
咪唑
‑1‑
基甲基苯基)
‑5‑
异丁基噻吩
‑2‑
磺酰胺的固体颗粒或其药学上可接受的盐，悬浮于药学上可接受的、疏水的、基于脂质的载体中，其中N
‑
丁氧羰基
‑3‑
(4
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咪唑
‑1‑
基甲基苯基)
‑5‑
异丁基噻吩
‑2‑
磺酰胺或其盐基本上不溶，该组合物包含在适合这种口服给药的胶囊内。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述胶囊是软壳单片胶囊。3.根据权利要求2所述的剂型，其中所述胶囊是软明胶胶囊。4.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述基于脂质的载体主要由甘油三酯组成。5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述载体系统包含至少约90％的甘油三酯。6.根据权利要求4或权利要求5所述的剂型，其中所述甘油三酯包含一种或更多种选自以下所述组的脂肪酸：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、蓖麻油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳烯酸、山莨菪酸和芥酸。7.根据权利要求4至6中任一项所述的剂型，其中所述甘油三酯是天然存在的油或脂肪。8.根据权利要求7所述的剂型，其中所述天然油选自芝麻油、玉米油、棕榈仁油、椰子油或大豆油。9.根据权利要求4至6中任一项所述的剂型，其中所述甘油三酯处于半合成或合成的基于脂质的载体系统中。10.根据权利要求9所述的剂型，其中所述基于脂质的载体系统选自以下所述组：短链甘油三酯或中链甘油三酯。11.根据权利要求10所述的剂型，其中所述基于脂质的载体系统选自三乙酸甘油酯或Miglyol 812N。12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其基本上无水。13.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述N
‑
丁氧羰基
‑3‑
(4
‑
咪唑
‑1‑
基甲基苯基)
‑5‑
异丁基
‑
噻吩
‑2‑
磺酰胺或其药学上可接受的盐的颗粒具有不大于约50μm的基于重量和/或体积的平均直径。14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述悬浮液还包含增稠剂。15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述N
‑
丁氧羰基
‑3‑
(4
‑
咪唑
‑1‑
基甲基
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苯基)
‑5‑
异丁基噻吩
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：维科尔药物公司，
类型：发明
国别省市：