用于治疗血管紧张素II相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲酸酯制造技术

本文提供了一种式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和Z如本文所定义，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。此类化合物特别有用于治疗自身免疫和/或纤维化疾病，包含间质性肺病，如特发性肺纤维化和结节病。结节病。结节病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血管紧张素II相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲酸酯


[0001]本专利技术涉及某些化合物在医学中的药物用途，以及新型药物活性化合物。具体地，本专利技术涉及用于治疗期望或需要激活血管紧张素II(Ang II)的疾病或病状，更具体地，治疗期望或需要激活Ang II 2型(AT2)受体但不期望抑制细胞色素P450酶(CYP)的疾病或病状的化合物。具体地，本专利技术涉及此类化合物在治疗间质性肺病中的用途。

技术介绍

[0002]肾素是一种蛋白酶，它切割其仅有的已知底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I(Ang I)，所述血管紧张素进而充当针对血管紧张素转换酶(ACE)的底物以形成Ang II。内源性激素Ang II是一种线性八肽(Asp1‑
Arg2‑
Val3‑
Tyr4‑
lle5‑
His6‑
Pro7‑
Phe8)，并且是肾素血管紧张素系统(RAS)的活性组分。血管紧张素II 1型(AT1)受体在大多数器官中表达，并且据信是Ang II的大部分病理学作用的原因。
[0003]在成年人个体中进行的若干研究似乎表明，在调节Ang II受体刺激后的反应中，AT2受体的活化具有与由AT1受体介导的活化相反的作用。还已经示出了，AT2受体参与了细胞凋亡和抑制细胞增殖(de Gasparo M等人，《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》(2000年)；52，415
‑
472)。最近，已经示出了，AT2受体激动剂在治疗和/或预防如消化不良和肠易激综合征以及多器官功能衰竭等消化道病症方面具有潜在的效用(参见国际专利申请WO 99/43339)。AT2受体激动作用的预期药理作用在Gasparo M等人的文章中有一般性描述，参见上文。
[0004]Ang II对血管紧张度、细胞生长、炎症和细胞外基质合成的刺激作用主要与任何器官中的AT1受体偶联，而AT2受体的功能似乎在受损组织中更普遍，并发挥修复特性和与AT1受体相反的特性。例如，已经示出，AT2受体与减少心肌细胞肥大和纤维化有关。
[0005]间质性肺病(ILD)为一组影响间质的肺部疾病，其特征在于肺泡周围的组织出现疤痕和/或增厚，并且因此抑制呼吸过程。
[0006]ILD不同于阻塞性气道疾病(例如，慢性阻塞性气道疾病(COPD)和哮喘)，其特征一般在于支气管和/或细支气管变窄(阻塞)。ILD可能由肺部的损伤引起，这触发异常愈合反应，但在一些情况下，这些疾病病因不明。ILD可能由化学物质(硅肺病(silicosis)、石棉肺(asbestosis)、某些药物)、感染(例如，肺炎)或其它疾病(例如，类风湿性关节炎、全身性硬化症、肌炎或全身性红斑性狼疮症)触发。
[0007]最常见的ILD是特发性肺纤维化(IPF)和结节病，这两者都以慢性发炎和肺功能下降为特征。
[0008]结节病是一种病因未知的疾病，其特征在于发炎细胞聚集形成肿块(肉芽肿)，通常开始于肺部(以及皮肤和/或淋巴结，尽管可能影响任何器官)。当结节病影响肺部时，症状包含咳嗽、哮喘、呼吸急促和/或胸痛。
[0009]结节病的治疗是患者特异性的。在大多数情况下，使用非类固醇消炎药(NSAID)的
症状治疗是可能的，但对于出现肺部症状者，通常采用糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢物和/或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体。
[0010]IPF是一种病因未知的肺部疾病，其影响全球约500万人。除了在极少数情况下进行肺移植之外，其不具有治愈性治疗选择，导致肺功能慢性、不可逆、进行性恶化，并且在大多数情况下导致2年
‑
5年内死亡(中位生存期2.5年
‑
3.5年)外。虽然IPF的总体预后较差，但很难预测个体患者的进展速率。IPF的风险因素包含年龄、男性、遗传倾向和吸烟史。年发病率为每100,000个体介于5例
‑
16例之间，其中患病率为每100,000人13例
‑
20例，随着年龄的增长而急剧增加(King Jr TE等人，《柳叶刀(Lancet)》，(2011年)；378，1949
‑
1961；Noble PW等人《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2012年)；122，2756
‑
2762)。IPF仅限于肺，并且不愿意接受靶向免疫系统的治疗，而所述免疫系统将其与和系统性疾病相关的肺纤维化区分开来。
[0011]患有IPF的患者通常由于慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。肺部影像典型地显示牵引性支气管扩张、叶间隔膜增厚和胸膜下蜂窝。当所有三种表现都存在，并且没有全身性结缔组织疾病或环境暴露的痕迹时，很可能诊断为IPF。明确的诊断通常是通过肺活检做出的，并且需要多学科的专业团队，包括肺学家、放射科医生和在间质性肺病方面有经验的病理学家。
[0012]IPF证明具有不同预后的不同的表型，定义为轻度、中度和重度。轻度病例遵循稳定或缓慢的进展路径，其中患者有时需要数年时间来寻求医疗建议。加速型IPF具有更迅速的进展与缩短的生存期，影响一亚组患者，通常是男性吸烟者。IPF的急性发作被定义为疾病的快速恶化，并且此亚群中的患者具有非常差的结果，短期内死亡率很高。IPF的原因未知，但其似乎是可能由环境因素和遗传因素相互作用引起的病症，导致成纤维细胞驱动的无情组织重塑而不是正常修复；发病机制主要由纤维化驱动而非炎症驱动的。越来越多的证据表明，所述疾病是通过肺泡上皮细胞微损伤和细胞凋亡启动的，活化相邻的上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞以类似肿瘤的方式产生负责成纤维细胞和肌成纤维细胞群扩增的因子。成纤维细胞灶分泌夸大量的细胞外基质，所述细胞外基质破坏肺实质，并且最终导致肺功能丧失。
[0013]肺功能(肺活量)的年平均下降速率在0.13公升
‑
0.21公升的范围内。症状先于诊断1年
‑
2年，并且影像学征象可能先于症状(Ley B等人，《美国呼吸与重症医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2011)；183,431
‑
440)。
[0014]已经在临床前模型和临床试验中测试了多种治疗方法，如抗炎性、免疫调节、细胞毒性、一般抗纤维化、抗氧化、抗凝血、抗趋化因子、抗血管生成药物以及RAS阻断剂、内皮素拮抗剂和西地那非(sildenafil)，所有这些基本上都被证明提供有限的益处或没有益处好处(Rafii R等人，《胸科疾病杂志(J.Thorac.Dis.)》(2013年)；5，48
‑
73)。
[0015]IPF的当前治疗包含补充氧气。所使用的药物包含吡非尼酮(pirfenidone)或尼达尼布(nintedanib)，但在减缓疾病进展方面仅取得有限的成功。进一步，这两种药物通常引起(主要为胃肠)副作用。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其中：Z表示
‑
O
‑
或直接键；R1表示任选地被一个或多个卤原子取代的C1‑3烷基；R2和R3各自独立地表示H或任选地被一个或多个卤原子取代的C1‑3烷基；R4表示C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代；或者R4表示芳基、C1‑6烷基芳基、杂芳基或C1‑6烷基杂芳基，其中每一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
CH2F、
‑
OCF3、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基；R5表示C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代，或其药学上可接受的盐，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中Z表示
‑
O
‑
。3.根据权利要求或权利要求2所述的供使用的化合物，其中R1表示甲基或乙基。4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R2和R3独立地表示H、甲基或乙基。5.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R4表示任选地被至多三个氟原子取代或封端的C1‑4烷基；苯基；C1‑3烷基芳基；或C1‑3烷基杂芳基。6.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R5表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的C1‑4烷基。7.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其为：(5
‑
异丁基
‑3‑
(4
‑
((2
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯基)噻吩
‑2‑
基)磺酰基
‑
氨基甲酸丁酯；(3
‑
(4
‑
((2
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑5‑
异丁基噻吩
‑2‑
基)磺酰基
‑
氨基甲酸丁酯；或(5
‑
异丁基
‑3‑
(4
‑
((2
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯基)噻吩
‑2‑
基)磺酰基
‑
氨基甲酸乙酯。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提是：当Z表示
‑
O
‑
；R1表示甲基；R2和R3两者表示H；并且R4表示正丁基时，R5不表示异丁基。9.根据权利要求8所述的化合物，其为：
(3
‑
(4
‑
((2
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑5‑
异丁基噻吩
‑2‑
基)磺酰基
‑
氨基甲酸丁酯；或(5
‑
异丁基
‑3‑
(4
‑
((2
‑
甲基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：维科尔药物公司，
类型：发明
国别省市：