抗上皮细胞黏附分子抗体于癌症治疗之用途制造技术

本发明专利技术关于抗上皮细胞黏附分子抗体之治疗用途。亦提供抗上皮细胞黏附分子抗体与PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗上皮细胞黏附分子抗体于癌症治疗之用途
[0001]优先权
[0002]本申请要求根据35 U.S.C.119(e)对2019年11月14日提交的第62/935,470号美国临时申请享有优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式的电子方式提交的一个序列表，并在此将其全部内容纳入参考。该ASCII副本创建于2020年11月16日，名为G4590
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10700PCT_SeqListing.txt，大小为2千字节。


[0005]本专利技术关于抗上皮细胞黏附分子(anti
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EpCAM)抗体之治疗用途。特定言之，描述抗上皮细胞黏附分子抗体与PD
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L1免疫检查点抑制剂之组合免疫治疗。

技术介绍

[0006]上皮细胞黏附分子(Epithelial cell adhesion molecule；EpCAM)为最频繁表现之肿瘤相关抗原；其在大多数人类腺癌及鳞状细胞癌中过度表现且与患者之不良预后相关。EpCAM由亦称作肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)之解整合素及金属蛋白酶17(ADAM17)以及γ
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分泌酶依序加工。由此等酶加工分别释放胞外域(EpEX)及胞内域(EpICD)。释放之后，EpICD与四个半LIM域蛋白2(FHL2)及β
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连环蛋白(catenin)相互作用，形成复合体，所述复合体转位至细胞核且与结合至DNA之Lef
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1相互作用。EpICD复合体经由上调重编程基因及上皮
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间质转化(EMT)促进肿瘤起始细胞(TIC)之肿瘤形成。另外，增加之EpEX释放增强EpICD产生且上调重编程及EMT基因表现。据报导，EpEX可直接结合至EGFR且刺激EGFR磷酸化及其下游信号传导路径(5,8,10)。此外，EpEX诱导之EGFR磷酸化可活化ADAM17及γ
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分泌酶以进一步增加EpEX及EpICD脱落(Liang KH,Tso HC,Hung SH,Kuan,II,Lai JK,Ke FY等人Extracellular domain of EpCAM enhances tumor progression through EGFR signaling in colon cancer 16cells.Cancer Lett 2018；433:165
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75；Pan M,Schinke H,Luxenburger E,Kranz G,Shakhtour J,Libl D等人EpCAM ectodomain EpEX is a ligand of EGFR that counteracts EGF
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mediated epithelial
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mesenchymal transition through modulation of phospho
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ERK1/2in head and neck cancers.PLoS Biol 2018；16:e2006624；及Liang K
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H,Lai J
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K,Kuan,II,Tso H
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C,Wu H
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C.EpCAM/EpEX regulate tumor progression through EGFR signaling in colon cancer cells.AACR；2017)。然而，先前尚未鉴别结合且活化EGFR之EpEX的域。

技术实现思路

[0007]本专利技术出人意料地发现EpCAM胞外域(EpEX)内之类EGF域I结合EGFR，活化AKT信号传导及MAPK信号传导两者以分别抑制FOXO3a功能及使PD
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L1蛋白稳定。用EpCAM中和抗体治疗抑制AKT及FOXO3a磷酸化，增加FOXO3a核转位，且上调HtrA2表现以促进凋亡同时降低PD
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L1蛋白含量以增强CD8+T细胞细胞毒活性。本专利技术中之发现不仅阐明癌症恶性疾病中EpCAM信号传导之下的分子机制，且亦提出治疗靶向EpCAM可与当前免疫治疗组合而良好起作用。抗上皮细胞黏附分子抗体与抗PD
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L1抗体之组合在肿瘤消除及延长转移个体存活期方面展现未预期的效果，暗示用于个体之癌症免疫治疗的新组合治疗。
[0008]在一个态样中，本专利技术提供一种用于治疗、抑制或消除个体之癌症的方法，其包含向个体投与有效量之靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂。
[0009]在一个实施例中，EpEX内之类EGF域I包含由类EGF域之氨基酸27至59组成的肽，或其可结合至EGFR的变异体。
[0010]在一些实施例中，靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂为特异性抑制及/或降低EpCAM表现或活性的核酶、反义寡核苷酸、短发夹RNA(shRNA)分子或短小干扰RNA(siRNA)分子。在一些另外实施例中，靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂为减弱(knockdowning)EGFR、AKT、PD
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L1及/或MAPK表现及/或FOXO3a磷酸化，及/或增加HtrA2表现及/或FOXO3a核转位的shRNA或siRNA。在另一实施例中，shRNA包含由GCAAATGGACACAAATTACAA(SEQ ID NO:1)组成之核苷酸序列或特异性抑制及/或降低EpCAM表现或活性之变异体。
[0011]在一些其他实施例中，靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂为可部分或完全阻断EpCAM活性的小分子、肽、抗体或抗体片段。
[0012]在一些实施例中，靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂为EpCAM中和抗体。较佳地，抗体为EpAb2
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6或可中和EpCAM之变异体。
[0013]在另一态样中，本专利技术提供一种用于治疗、抑制或消除个体之癌症的方法，其包含向有需要之个体投与有效量的靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂，及呈有效抑制PD
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L1表现或活化之量的靶向PD
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L1之抑制剂或拮抗剂。
[0014]在一个实施例中，靶向PD
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L1之抑制剂或拮抗剂为PD
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L1检查点抑制剂。在一些实施例中，PD
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L1检查点抑制剂为MEDI4736、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或德瓦鲁单抗(durvalumab)。
[0015]在一些实施例中，靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂与靶向PD
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L1之抑制剂或拮抗剂间歇、并行、分开或依序投与。
[0016]在一些实施例中，癌症为黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、大肠直肠癌、肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗、抑制或消除个体之癌症的方法，其包含向所述个体投与有效量之靶向EpCAM之胞外域(EpEX)内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述EpEX内之所述类EGF域I包含由类EGF域之胺基酸27至59组成的肽，或其可结合至EGFR的变异体。3.如权利要求1所述的方法，其中靶向所述EpEX内之类EGF域I的所述抑制剂或所述拮抗剂为特异性抑制及/或降低EpCAM表现或活性的核酶、反义寡核苷酸、短发夹RNA(shRNA)分子或短小干扰RNA(siRNA)分子。4.如权利要求1所述的方法，其中靶向所述EpEX内之类EGF域I的所述抑制剂或所述拮抗剂为减弱(knockdown)EGFR、AKT、PD
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L1及/或MAPK表现及/或FOXO3a磷酸化，及/或增加HtrA2表现及/或FOXO3a核转位的shRNA或siRNA。5.如权利要求4所述的方法，其中所述shRNA包含由GCAAATGGACACAAATTACAA(SEQ ID NO:1)组成之核苷酸序列或特异性抑制及/或降低EpCAM表现或活性之变异体。6.如权利要求1所述的方法，其中靶向所述EpEX内之类EGF域I的所述抑制剂或所述拮抗剂为可部分或完全阻断EpCAM活性的小分子、肽、抗体或抗体片段。7.如权利要求1所述的方法，其中靶向所述EpEX内之类EGF域I的所述抑制剂或所述拮抗剂为EpCAM中和抗体。8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体为EpAb2
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6或可中和EpCAM之变异体。9.一种用于治疗、抑制或消除个体之癌症的方法，其包含向有需要之个体投与有效量的靶向EpEX内之类EGF域I的抑制剂或拮抗剂，及呈有效抑制PD
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L1表现或活化之量的靶向PD
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L1之抑制剂或拮抗剂。10.如权利要求9所述的方法，其中靶向PD
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L1之所述抑制剂或所述拮抗剂为PD
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L1检查点抑制剂。11.如权利要求10所述的方法，其中所述PD
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L1检查点抑制剂为MEDI4736、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或德瓦鲁单抗(durvalumab)。12.如权利要求9所述的方法，其中靶向所述EpEX内之类EGF域I的所述抑制剂或所述拮抗剂与靶向PD
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L1之所述抑制剂或所述拮抗剂间歇、并行、分开或依序投与。13.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症为黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、大肠直肠癌、肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴汉忠，陈皓年，
申请(专利权)人：刘扶东，
类型：发明
国别省市：